Luonnolliset tappajasolut (NK) yhdistelmänä interleukiini-2:n (IL-2) ja transformoivan kasvutekijä beetan (TGFbeta) reseptori I:n estäjä Vaktosertibin kanssa syövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Koehenkilöillä on oltava histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen kolorektaalinen adenokarsinooma tai uusiutunut tai refraktaarinen hematologinen pahanlaatuinen kasvain ja heillä on oltava epäonnistunut vähintään yksi standardi kemoterapiasarja. Osallistujat ovat kelpoisia, jos he ovat joko kieltäytyneet tavanomaisista hoito-ohjelmista tai jos ei ole olemassa standardimenetelmää parantavaan pelastushoitoon National Comprehensive Cancer Networkin (NCCN) ohjeiden mukaisesti uusiutuneiden/refraktorien sairauksien taustalla.

Pahanlaatuisia kasvaimia voivat olla:

• Akuutti myelooinen leukemia
• Myelodysplastinen oireyhtymä
• Akuutti lymfoblastinen leukemia
• Krooninen myelooinen leukemia
• Krooninen lymfaattinen leukemia
• Ei-Hodgkin-lymfooma
• Hodgkinin lymfooma
• Myeloproliferatiiviset oireyhtymät
• Plasmasolumyelooma

• Paksusuolen ja/tai peräsuolen adenokarsinooma

  • Potilaiden on täytynyt toipua aikaisemman kemoterapian tai kantasolusiirron akuuteista toksisuudesta. Kaikki aikaisemman hoidon ei-hematologiset elintärkeät toksiset (sydän-, keuhko-, maksa-, munuaistoksisuus) on täytynyt hävitä asteeseen 1 tai sitä alhaisempaan. Poikkeukset: Alopecia; potilailla, joilla on kemoterapian aiheuttama sensorinen neuropatia, on oltava ≤ 3
  • Ikä ≥18 vuotta. Koska NK-solujen käytöstä ≤18-vuotiailla koehenkilöillä ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Suorituskyky ≤2

  • Koehenkilöillä on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

    • Seerumin kokonaisbilirubiini <2 mg/dl. Jos Gilbertin oireyhtymä tunnetaan, kokonaisbilirubiinin on oltava <3 mg/dl
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 kertaa normaalin yläraja
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 x normaalin yläraja
    • Keuhkojen toiminta (DLCO) > 40 % odotetusta arvosta korjattuna keuhkorakkuloiden tilavuudella ja hemoglobiinilla
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 X normaalin yläraja
    • Hemoglobiini ≥ 7,5 g/dl
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1 250/mcL kolorektaalisyöpäpotilailla tai ≥ 1 000/mcL potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, ellei potilaalla ole luuytimen vaikutusta hematologiseen maligniteettiin
    • Verihiutalemäärä ≥ 50 000/mcL
  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisyä (kaksoisestemenetelmä ehkäisyyn tai raittiuteen) 4 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava dokumentoitu negatiivinen raskaustesti ennen lymfodepletointihoidon aloittamista.
  • Koehenkilöillä on oltava kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
  • Koehenkilöillä on oltava vähintään 3 viikkoa viimeisen sytotoksisen antineoplastisen lääkityksen ja valmistelevan hoito-ohjelman aloittamisen välillä.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt, jotka saavat muita tutkimusaineita
• Potilaat, joiden mahdollinen 29 päivän hoidon viivästyminen häiritsee heidän mahdollisia hoitovaihtoehtojaan
• Potilaat, joilla on aktiivinen, hoitamaton keskushermoston (CNS) pahanlaatuinen vaikutus, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Jos kliinisesti epäillään keskushermostovaikutusta, pään kuvantaminen on tarpeen, jotta voidaan dokumentoida aktiivisen keskushermoston puuttumisen puuttuminen potilailla, joilla on paksu-/peräsuolen syöpä. Hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia sairastavilla potilailla, jotka ovat saaneet hoitoa keskushermoston pahanlaatuisen vaikutuksen vuoksi, ei saa olla todisteita jäännössairaudesta kuvantamisen tai aivo-selkäydinnestenäytteen (CSF) perusteella ennen tutkimukseen osallistumista.
• Aiemmat allergiset reaktiot fludarabiinille tai syklofosfamidille
• Koehenkilöt, joilla on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska sytotoksisilla aineilla, joita käytetään osana lymfooddepletointiohjelmaa, voi olla teratogeenisia tai abortoivia vaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin lymfooddepletoivasta kemoterapiasta, imetys on lopetettava, jos äiti osallistuu tutkimukseen. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• HIV-positiiviset potilaat, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska ne voivat aiheuttaa farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia kemoterapeuttisten aineiden kanssa. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Krooninen aktiivinen hoitamaton hepatiitti B tai C -infektio. (Arviointien tulee sisältää hepatiitti B:n pinta-ab, hepatiitti B:n pinta-Ag, hepatiitti B Core Ab - yhteensä, hepatiitti B Core Ab, IGM, hepatiitti C Ab).
• Aikaisempien allogeenisten elinsiirtojen vastaanottajat, joilla on yli 10 % kehon pinta-alasta ihottumaa, joka johtuu graft versus host -taudista (GVHD). Kantasolusiirteen vastaanottajat suljetaan pois, jos he saavat edelleen immunosuppressiota, mukaan lukien steroideja GVHD:tä varten, tai heillä on aktiivinen GVHD missä tahansa elimessä (paitsi 10 % ihon BSA:sta, joka ei vaadi hoitoa).

• Kohde, joka käyttää kiellettyjä lääkkeitä käyttäessään vaktosertibia seuraavasti (katso LIITE III). Seuraaville lääkkeille suositellaan vähintään 5 puoliintumisajan pituista poistumisaikaa ennen ensimmäistä annosta.

  • Sellaisten lääkkeiden tai elintarvikkeiden samanaikainen käyttö, jotka tunnetaan vahvoina CYP3A4:n estäjinä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, greippimehu, itrakonatsoli, ketokonatsoli, lopinaviiri/ritonaviiri, mibefradiili, vorikonatsoli. Näiden lääkkeiden (tarvittaessa), kuten 2 % ketokonatsoliemulsiovoiteen, paikallinen käyttö voidaan sallia.
  • Sellaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö, joiden tiedetään olevan voimakkaita CYP3A4:n indusoijia, mukaan lukien fenytoiini, rifampiini, mäkikuisma, mutta niihin rajoittumatta.
  • Samanaikainen sellaisten lääkkeiden käyttö, jotka ovat CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2B6-substraatteja, joilla on kapeat terapeuttiset indeksit, mukaan lukien teofylliini, astemitsoli, sisapridi, syklosporiini, dihydroergotamiini, ergotamiini, sirolimuusi, takrolimuusi, terfenadiini (astemitsoli, sisapridi ja terfenadi on poistettu Yhdysvaltain markkinat).
  • Samanaikainen sellaisten lääkkeiden käyttö, jotka ovat herkkiä CYP3A4-, CYP1A2-, CYP2B6-substraatteihin, mukaan lukien efavirentsi, darunaviiri, dasatinibi, everolimuusi, lopinaviiri, midatsolaami, sirolimuusi ja tikagrelori.
• QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms laskettuna 12-kytkentäisestä EKG:stä