進行性腎疾患におけるミトコンドリア機能不全に対するCoQ10と運動

末期腎疾患 (ESRD) 患者におけるフレイルとサルコペニア 維持血液透析 (MHD) を受けている患者は、フレイルとサルコペニアを経験します。 患者の約 73% は、透析開始時にフレイルと診断されます。 フレイルは、ストレッサーに対する脆弱性に関連する多機能障害であり、次の基準のうち 3 つが存在することを特徴としています: 意図しない体重減少、自己申告による疲労または疲労、測定された筋力低下、遅い歩行速度、および低い身体活動。 フレイルの有病率は年齢とともに増加します。 65 歳以上の人の約 7% がフレイルと診断されています。 フレイルは、一般集団よりも MHD の ESRD 患者に若い年齢で存在し、40 歳未満の ESRD 患者の 44% がフレイルです。 筋肉および/または筋力の低下として定義されるサルコペニアは、MHDの患者によく見られ、この集団の虚弱症候群に大きく寄与しています.6 筋力の喪失は虚弱表現型の構成要素の 1 つであり、筋機能の低下は虚弱の主な原因として認識されています。

筋肉量は、筋肉機能の代理として使用されてきました。 通常、筋肉量の減少は筋力の低下と相関しますが、最近の研究では、筋肉量の減少が筋肉機能の低下を完全に説明していないことが示されています. 同様に、高齢者を対象とした研究では、筋力の低下が筋肉量の低下よりも速いことが示されています. さらに、筋肉量の維持は必ずしも筋肉機能の喪失を防ぐわけではなく、筋肉の質が筋肉機能において重要な役割を果たす可能性があることを示唆しています. 脂肪浸潤や線維化などの筋肉の異常は、筋肉量と機能の不一致の一部を説明することができます. 身体活動の欠如は、筋肉間脂肪の増加の原因となる可能性があります。 ある研究では、片側の脚の吊り下げが太ももの筋肉の筋肉間脂肪を増加させることが示されました。 対照的に、有酸素運動と減量を組み合わせると、筋肉間脂肪が減少します。 以前の研究では、対照と比較してESRD患者の筋肉間脂肪が増加していることが示されました。これは、私たちの研究でも観察された発見です. 私たちの予備データは、筋肉間脂肪がESRD患者の身体機能と逆相関することも示しており、この集団の筋肉の質と身体機能を改善する戦略を見つける必要性を強調しています.

ESRD における運動 ESRD 患者は、対照群と比較して筋肉量と筋力が低下しています。 抵抗運動は、筋肉量と筋力を増加させるための最良のタイプの運動と考えられています. 複数の研究で、筋肉量と筋力に対するレジスタンス エクササイズの効果が評価されています。 これらの研究のほとんどで、抵抗運動は一般集団と比較して適切な反応を引き出すことができませんでした. プログレッシブ レジスタンス エクササイズ トレーニングを使用した最近の研究では、健康な対照者と ESRD 患者との間で筋肉量が同程度に増加することが示されましたが、身体機能の改善は示されませんでした。 抵抗運動を 1 回行うと、筋タンパク質のアナボリック効果が増加しました。ただし、ESRD患者では長期的な影響が行き詰っているようです。 他の多くの研究では、ESRD 患者のピーク酸素消費量 (V̇O2peak) に対する有酸素運動の効果が評価されています。 これらの研究は、平均で V̇O2peak が 17% 増加したことを示しましたが、この改善は予測された年齢調整済み V̇O2peak よりもまだ小さいです。 これらのデータは、身体機能の改善を調べるために、さまざまな運動戦略をテストする必要があることを示唆しています。

高強度インターバル トレーニング (HIIT) は、短時間の高強度の運動とその後の回復期間で構成される特定のタイプの運動です.35 高強度時はピーク出力の75%以上を目標とする。 HIIT は、ESRD 患者ではほとんど研究されていません。 HIIT が実現可能であり、最大パワー出力と身体機能が向上したが、筋肉量に変化がないことを示したのは、これまでのパイロット研究の 1 つだけでした。 MHDのESRD患者。 他の種類の運動計画に対する HIIT の利点 (例: 抵抗運動）は、ミトコンドリアの生合成を誘導し、ミトコンドリアの機能を改善する能力に存在します。 ただし、HIIT によって誘発されるミトコンドリアの変化が ESRD 患者にも発生するかどうかはまだ不明です。

ESRD 患者の骨格筋におけるミトコンドリア異常 ミトコンドリアは、筋肉の代謝と機能にとって重要です。 私たちと他の人は、骨格筋のミトコンドリア異常がESRD患者に存在することを以前に示しました。 これらの異常には、クエン酸シンターゼやヒドロキシ アシル-CoA デヒドロゲナーゼなどのミトコンドリア酵素の活性の低下、およびミトコンドリアの微細構造の異常が含まれます。 また、おそらくミトファジーの増加と不適切なミトコンドリアの生合成（新しいミトコンドリアの生成）が原因で、ミトコンドリアの含有量がESRD患者で減少することもわかりました。 興味深いことに、CKDのマウスモデルにおける最近の研究では、骨格筋のミトコンドリア含有量の減少がサルコペニアの発症に先行することが示されました. 最近の研究では、ミトコンドリアの機能不全がサルコペニアの病態生理に関与している可能性も示唆されています。 したがって、ミトコンドリアの数と機能を維持することを目的とした治療戦略は、ESRD患者の筋肉量と機能の低下を防ぐ上で重要になる可能性があります.

運動はミトコンドリア機能を改善し、若くて年配の健康な個人のミトコンドリア生合成を誘導します。 一方、ミトコンドリアの機能不全は、運動効率と筋肉のパフォーマンスを低下させます。 CKD患者のミトコンドリア生物学に対する運動の効果を評価したこれまでの研究は3つだけです。 ある研究では、運動がミトコンドリアの生合成を増加させるのではなく、ミトコンドリア DNA コピー数の減少を防いだことが示されました。 別の研究では、20 週間の持久力トレーニングの後、数値的ではあるが有意ではないが、コハク酸脱水素酵素 (SDH) 活性が 15% 増加したことがわかりました。 著者が述べたように、SDH 活動のこの変化は、持久運動トレーニング後の健康な個人の 40% 以上の増加に比べて比較的小さい. 最近の研究では、有酸素運動トレーニングがミトコンドリア酵素活性を増加させることがわかりましたが、これは V̇O2peak の変化とは相関しませんでした. これらのデータは、運動誘発性内因性ミトコンドリア変化が、MHD の ESRD 患者で損なわれる可能性があることを示唆しています。 ミトコンドリアのダイナミクスの変化 (すなわち、ミトコンドリアの融合と分裂) も運動に反応して起こります。 ミトコンドリアの融合は、ミトコンドリアの拡大につながり、酸化能力を最大化します。 ミトコンドリアの分裂により、ミトコンドリアが小さくなり、損傷したミトコンドリアの分離と排除に不可欠です.68 ヒトでの以前の研究では、運動がミトコンドリアの融合と分裂の両方をアップレギュレートすることが示されていますが、ESRD 患者のミトコンドリアのダイナミクスに対する運動の影響はほとんど調査されていません。

ESRD におけるミトコンドリアと筋肉の機能を回復するための戦略としてのコエンザイム Q10 (CoQ10) ミトコンドリアを標的とした治療法の使用は、ミトコンドリアの機能、ひいては筋肉の機能を改善する明らかなアプローチです。 CoQ10 (ユビキノンとも呼ばれます) は、酸化的リン酸化と酸素消費の結合を増加させることにより、ミトコンドリア機能を改善します。 CoQ10の補給は、ミトコンドリア機能障害に関連する症状、高血圧患者、スタチン誘発性ミオパシーで使用されています. CoQ10は、筋肉機能を改善するためにも使用されています. いくつかの研究では、運動トレーニングと組み合わせたCoQ10補給の効果が調査されており、CoQ10が無酸素性閾値とピーク酸素消費量を増加させることが示されています. 他のいくつかの研究では、運動能力に対するCoQ10の影響は見られませんでしたが、これらの研究は、正常レベルのCoQ10を持つ個人で実施されました. CoQ10の効果は、スタチン療法を受けている高齢者や心不全患者など、CoQ10の血漿レベルが低い人に有益であることが証明されています. 後者のグループでは、CoQ10の補給により死亡率が低下し、機能状態が改善されました。また、心不全患者ではCoQ10と運動の相互作用効果があります. 私たちと他の研究者は、ESRD患者の血漿CoQ10レベルが低いことを観察しました.24、 また、ESRD患者のCoQ10レドックス比とミトコンドリア機能との関連も観察しました（予備データを参照）。 私たちのグループは、CoQ10の補給がCoQ10の血漿レベルを増加させ、CoQ10の酸化還元比を用量依存的に改善することを発見しました. 一連の研究で、私たちのグループは、ミトコンドリア機能障害の潜在的なマーカーである ESRD 患者のイソフランとイソフランと F2-イソプロスタンの比率を、CoQ10 補給が減少させることも示しました。

最近のシステマティック レビューとメタ分析では、血液透析ではなく CKD 患者における CoQ10 補給のエビデンスが要約されており、CoQ10 が代謝に有益な効果をもたらす可能性があることを示していますが、その使用をサポートするために、より無作為化された臨床試験 (RCT) を推奨しています。 MHDの患者では、いくつかの研究で、この研究で使用することを提案しているのと同様の用量でCoQ10の抗酸化効果が示されています. 別の研究では、CoQ10の補給がMHD患者の酸化ストレスに部分的な影響を与えることもわかりました. 対照的に、2つの異なる研究は、CoQ10がMHD患者の運動パフォーマンス、酸化ストレス、または拡張期心機能に影響を与えないことを示しています. 後者の研究では、この研究で提案した用量 (1800 mg/日) よりも低い用量 (200 mg/日) を使用していることに言及することが重要です。 また、運動とCoQ10補給の組み合わせを評価した以前の研究はありません. したがって、MHDに対する患者のCoQ10の効果を定義するための厳密なRCTが必要です。最近、ミトコンドリア融合に関与するタンパク質であるミトフシン2のノックアウトマウスは、ミトコンドリアCoQ10のレベルが低く、ミトコンドリア呼吸に異常があることが示されました。 CoQ10の補給によって逆転できる表現型.85 Mitofusin 2 は、新たに合成された CoQ10 をミトコンドリアから排出する役割を果たしている可能性があります.86, したがって、異常なミトコンドリアのダイナミクスが、ESRD 患者における CoQ10 の低レベルを説明する可能性があります。 これらすべてのデータは、CoQ10の補給が、根底にある異常なミトコンドリア機能とダイナミクスを改善し、ESRD患者の運動の利点を高めるための新しい戦略であることを示唆しています.

特定の目的 1: CoQ10 が MHD の ESRD 患者のミトコンドリア機能に対する運動の有益な効果を高めるという仮説をテストします。 在宅 HIIT (HB-HIIT) と CoQ10 の組み合わせは、ミトコンドリア機能の改善に相加効果があると仮定しています。 31P-磁気共鳴分光法によって測定された in vivo 骨格筋のミトコンドリア機能 (一次結果) と、6 分間歩行テストによって測定された身体能力 (二次結果) を評価します。

特定の目的 2: 運動トレーニングと CoQ10 の組み合わせが、MHD の ESRD 患者の生体外ミトコンドリア呼吸を改善するという仮説をテストします。 この目的のために、臨床試験に登録された患者で筋生検が行われます。 ミトコンドリア機能の本質的な変化を評価するために、透過処理された繊維のミトコンドリア呼吸 (主要な結果) を測定します。 また、HIIT と CoQ10 の組み合わせが、ESRD 患者のミトコンドリア含有量とミトコンドリア融合の増加に相加効果があるという仮説を検証します (二次転帰)。 また、骨格筋の RNA シーケンスを使用してトランスクリプトーム プロファイリングを評価し、HIIT と CoQ10 の組み合わせがミトコンドリアのエネルギー代謝経路の筋肉 RNA 発現をアップレギュレートするかどうかを判断します。