CoQ10 og trening for mitokondriell dysfunksjon i Advance nyresykdom

Skrøpelighet og sarkopeni hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) Pasienter på vedlikeholdshemodialyse (MHD) opplever skrøpelighet og sarkopeni. Omtrent 73 % av pasientene er diagnostisert med skrøpelighet på tidspunktet for oppstart av dialyse. Skrøpelighet er en multisystemsvikt assosiert med sårbarhet for stressorer, og den er preget av tilstedeværelsen av tre av følgende kriterier: utilsiktet vekttap, selvrapportert utmattelse eller tretthet, målt muskelsvakhet, langsom ganghastighet og lav fysisk aktivitet. Forekomsten av skrøpelighet øker med alderen; ca. 7 % av individer eldre enn 65 år er diagnostisert som skrøpelige. Skrøpelighet er til stede i yngre aldre hos pasienter med ESRD på MHD enn i den generelle befolkningen, så mange som 44 % av pasientene med ESRD yngre enn 40 år er skrøpelige. Sarkopeni, definert som reduksjon i muskel- og/eller muskelstyrke, er vanlig hos pasienter på MHD og bidrar betydelig til skrøpelighetssyndromet i denne populasjonen.6 Tap av muskelkraft er en av komponentene i skrøpelighetsfenotypen, og dårlig muskelfunksjon er anerkjent som en hovedårsak til skrøpelighet.

Muskelmasse har blitt brukt som et surrogat for muskelfunksjon. Mens reduksjonen i muskelmasse vanligvis korrelerer med reduksjon i muskelstyrke, har 11 nyere studier vist at tap av muskelmasse ikke fullt ut forklarer reduksjonen i muskelfunksjon. Likeledes har en studie på eldre individer vist at nedgangen i styrke er raskere enn nedgangen i muskelmasse. Videre forhindrer ikke vedlikehold av muskelmasse nødvendigvis tap av muskelfunksjon, noe som tyder på at kvaliteten på muskelen kan spille en viktig rolle i muskelfunksjonen. Muskelavvik, som fettinfiltrasjon og fibrose, kan delvis forklare uoverensstemmelsen mellom muskelmasse og funksjon. Mangel på fysisk aktivitet er en mulig årsak til økt intermuskulært fett. En studie viste at ensidig benfjæring økte intermuskulært fett i lårmuskulaturen. Derimot reduserer aerobic trening kombinert med vekttap intermuskulært fett. En tidligere studie viste økt intermuskulært fett hos pasienter med ESRD sammenlignet med kontroller, et funn vi også har observert i våre studier. Våre foreløpige data viste også at intermuskulært fett omvendt korrelerer med fysisk funksjon hos pasienter med ESRD, noe som fremhever behovet for å finne strategier som forbedrer muskelkvalitet og fysisk funksjon i denne populasjonen.

Trening ved ESRD Pasienter med ESRD har redusert muskelmasse og styrke sammenlignet med kontroller. Motstandstrening regnes som den beste treningstypen for å øke muskelmassen og muskelstyrken. Flere studier har evaluert effekten av motstandstrening på muskelmasse og styrke. I de fleste av disse studiene klarte ikke motstandstrening å fremkalle en passende respons sammenlignet med den generelle befolkningen. En fersk studie, ved bruk av progressiv motstandstrening, viste en sammenlignbar økning i muskelmasse mellom friske kontroller og pasienter med ESRD, men den klarte ikke å vise en forbedring i fysisk funksjon. En enkelt kamp med motstandstrening økte muskelproteinanabole effekter; Langtidseffekter ser imidlertid ut til å være stoppet hos pasienter med ESRD. Mange andre studier har evaluert effekten av aerob trening på maksimalt oksygenforbruk (V̇O2peak) hos pasienter med ESRD. Disse studiene viste at V̇O2peak i gjennomsnitt økte med 17 %, men denne forbedringen er fortsatt mindre enn den anslåtte aldersjusterte V̇O2peak. Disse dataene tyder på at ulike treningsstrategier må testes for å undersøke forbedringer i fysisk funksjon.

Høyintensiv intervalltrening (HIIT) er en spesiell type trening som består av sykluser med kort, høyintensiv trening etterfulgt av en restitusjonsperiode.35 I løpet av perioden med høy intensitet er målet å nå 75 % eller mer av toppeffekten. HIIT har stort sett vært uutforsket hos pasienter med ESRD. Bare én tidligere pilotstudie viste at HIIT er gjennomførbart og økte toppeffekt og fysisk funksjon, men ingen endring i muskelmasse. pasienter med ESRD på MHD. Fordelene med HIIT fremfor andre typer treningsregimer (f. motstandstrening) ligger i dens evne til å indusere mitokondriell biogenese og forbedre mitokondriell funksjon. Imidlertid er det fortsatt ukjent om mitokondrieendringene indusert av HIIT også forekommer hos pasienter med ESRD.

Mitokondrielle abnormiteter i skjelettmuskulatur hos pasienter med ESRD Mitokondrier er avgjørende for muskelmetabolisme og funksjon. Vi og andre har tidligere vist at mitokondrielle abnormiteter i skjelettmuskulatur er tilstede hos pasienter med ESRD. Disse abnormitetene inkluderer en redusert aktivitet av mitokondrielle enzymer, som citratsyntase og hydroksyacyl-CoA-dehydrogenase, og unormal mitokondriell ultrastruktur. Vi fant også at mitokondrieinnholdet er redusert hos pasienter med ESRD, sannsynligvis på grunn av økt mitofagi og uhensiktsmessig mitokondriell biogenese (generering av nye mitokondrier). Interessant nok viste en nylig studie i en musemodell av CKD at reduksjon i skjelettmuskulaturens mitokondrieinnhold ville gå før utbruddet av sarkopeni. Nyere studier tyder også på at mitokondriell dysfunksjon kan spille en rolle i patofysiologien til sarkopeni. Dermed kan terapeutiske strategier som tar sikte på å bevare mitokondrienummer og funksjon være viktige for å forhindre reduksjon av muskelmasse og funksjon hos pasienter med ESRD.

Trening forbedrer mitokondriell funksjon og induserer mitokondriell biogenese hos unge og eldre friske individer. På den annen side reduserer mitokondriell dysfunksjon treningseffektiviteten og muskelytelsen. Kun tre tidligere studier har evaluert effekten av trening på mitokondriell biologi hos pasienter med CKD. En studie viste at trening forhindret nedgangen i mitokondriell DNA-kopinummer i stedet for å øke mitokondriell biogenese. En annen studie fant en numerisk, men ikke-signifikant økning på 15 % i succinat dehydrogenase (SDH) aktivitet etter 20 uker med utholdenhetstrening. Denne endringen i SDH-aktivitet, som nevnt av forfatterne, er relativt liten sammenlignet med økningen på 40 % eller mer hos friske personer etter utholdenhetstrening. En fersk studie fant at aerob trening økte mitokondrielle enzymaktiviteter, men dette korrelerte ikke med endringer i V̇O2peak. Disse dataene tyder på at treningsinduserte iboende mitokondrielle endringer kan være svekket hos pasienter med ESRD på MHD. Endringer i mitokondriell dynamikk (dvs. fusjon og fisjon av mitokondrier) forekommer også som respons på trening. Mitokondriell fusjon fører til forstørrede mitokondrier og maksimerer den oksidative kapasiteten. Mitokondriell fisjon resulterer i mindre mitokondrier og er avgjørende for segregering og eliminering av skadede mitokondrier.68 Tidligere studier på mennesker har vist at trening oppregulerer både mitokondriell fusjon og fisjon, men effekten av trening på mitokondriell dynamikk hos pasienter med ESRD forblir stort sett uutforsket.

Koenzym Q10 (CoQ10) som en strategi for å gjenopprette mitokondrie- og muskelfunksjon ved ESRD Bruken av mitokondrie-målrettede terapier er en åpenbar tilnærming for å forbedre mitokondriell funksjon og følgelig muskelfunksjon. CoQ10 (også kalt ubiquinon) forbedrer mitokondriell funksjon ved å øke koblingen av oksidativ fosforylering og oksygenforbruk. CoQ10-tilskudd har blitt brukt ved tilstander assosiert med mitokondriell dysfunksjon, hos pasienter med hypertensjon og ved statin-indusert myopati. CoQ10 har også blitt brukt til å forbedre muskelfunksjonen. Flere studier har undersøkt effekten av CoQ10-tilskudd i forbindelse med trening, og viser at CoQ10 øker den anaerobe terskelen og det maksimale oksygenforbruket. Flere andre studier fant ingen effekt av CoQ10 på treningskapasiteten, men disse studiene ble utført på individer med normale nivåer av CoQ10. Effekten av CoQ10 har vist seg å være gunstig hos personer med lave plasmanivåer av CoQ10, for eksempel eldre personer på statinbehandling og hos pasienter med hjertesvikt. I den sistnevnte gruppen reduserte CoQ10-tilskudd dødelighet og forbedret funksjonsstatus. Dessuten er det en interaktiv effekt av CoQ10 og trening hos pasienter med hjertesvikt. Vi og andre har observert lave nivåer av plasma CoQ10 hos pasienter med ESRD.24, Vi observerte også en sammenheng mellom CoQ10 redoksforhold og mitokondriell funksjon hos pasienter med ESRD (se foreløpige data). Vår gruppe fant at CoQ10-tilskudd øker CoQ10-plasmanivået og forbedrer CoQ10 redoksforholdet på en doseavhengig måte. I en serie studier har gruppen vår også vist at CoQ10-tilskudd reduserer isofuraner og forholdet mellom isofuraner og F2-isoprostaner hos pasienter med ESRD, som er potensielle markører for mitokondriell dysfunksjon.

En nylig systematisk oversikt og meta-analyse har oppsummert bevisene for CoQ10-tilskudd hos pasienter med CKD, ikke i hemodialyse, som viser at CoQ10 kan ha en metabolsk gunstig effekt, men anbefaler mer randomiserte kliniske studier (RCT) for å støtte bruken. Hos pasienter på MHD har et par studier vist en antioksidanteffekt av CoQ10 ved tilsvarende doser som vi foreslår å bruke i denne studien. En annen studie fant også at CoQ10-tilskudd har en delvis effekt på oksidativt stress hos pasienter med MHD. I kontrast har to forskjellige studier vist at CoQ10 ikke påvirker treningsytelse, oksidativt stress eller diastolisk hjertefunksjon hos pasienter på MHD. Det er viktig å nevne at de sistnevnte studiene bruker en lavere dose (200 mg/dag) enn dosen vi foreslo i denne studien (1800 mg/dag). Dessuten har ingen av de tidligere studiene evaluert kombinasjonen av trening og CoQ10-tilskudd. Derfor er det behov for strenge RCT-er for å definere effekten av CoQ10 hos pasienter på MHD. Nylig har det blitt vist at knockout-mus for mitofusin 2, et protein involvert i mitokondriell fusjon, har lave nivåer av mitokondriell CoQ10 og unormal mitokondriell respirasjon, en fenotype som kan reverseres ved CoQ10-tilskudd.85 Mitofusin 2 kan spille en rolle i å eksportere nylig syntetisert CoQ10 ut av mitokondriene.86, 87 Dermed kan unormal mitokondriell dynamikk forklare de lave nivåene av CoQ10 hos pasienter med ESRD. Alle disse dataene tyder på at CoQ10-tilskudd representerer en ny strategi for å forbedre underliggende unormal mitokondriell funksjon og dynamikk, samt forbedre fordelene med trening hos pasienter med ESRD.

Spesifikt mål 1: Test hypotesen om at CoQ10 forsterker den gunstige effekten av trening på mitokondriell funksjon hos pasienter med ESRD på MHD. Vi antar at kombinasjonen av hjemmebasert HIIT (HB-HIIT) og CoQ10 vil ha en additiv effekt for å forbedre mitokondriefunksjonen. Vi vil vurdere in vivo skjelettmuskulatur mitokondriell funksjon målt ved 31P-magnetisk resonansspektroskopi (primært utfall) og fysisk ytelse målt ved seks minutters gangtest (sekundært utfall).

Spesifikt mål 2: Test hypotesen om at en kombinasjon av treningstrening og CoQ10 vil forbedre ex-vivo mitokondriell respirasjon hos pasienter med ESRD på MHD. For dette målet vil muskelbiopsier bli utført hos pasienter som er registrert i vår kliniske studie. For å evaluere iboende endringer i mitokondriell funksjon, vil vi måle mitokondriell respirasjon (primært utfall) i permeabiliserte fibre. Vi vil også teste hypotesen om at kombinasjonen HIIT og CoQ10 har en additiv effekt i å øke mitokondrieinnholdet og mitokondriell fusjon hos pasienter med ESRD (sekundære utfall). Vi vil også evaluere transkriptomprofileringen med RNA-sekvensering i skjelettmuskulatur for å bestemme om HIIT- og CoQ10-kombinasjonen oppregulerer muskel-RNA-uttrykk av mitokondrielle energimetabolismeveier.