CoQ10 ja harjoitus mitokondrioiden toimintahäiriöiden hoitoon edistyneessä munuaissairaudessa

Hauraus ja sarkopenia potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD) Ylläpitohemodialyysiä (MHD) saavat potilaat kokevat heikkoutta ja sarkopeniaa. Noin 73 prosentilla potilaista diagnosoidaan heikkous dialyysin aloitushetkellä. Hauraus on monisysteeminen vajaatoiminta, joka liittyy alttiuteen stressitekijöille, ja sille on ominaista kolme seuraavista kriteereistä: tahaton laihtuminen, itse ilmoittama uupumus tai väsymys, mitattu lihasheikkous, hidas kävelynopeus ja alhainen fyysinen aktiivisuus. Haurauden esiintyvyys lisääntyy iän myötä; noin 7 % yli 65-vuotiaista henkilöistä on diagnosoitu heikkokuntoisiksi. Heikkoutta esiintyy nuoremmalla iällä MHD-potilailla, joilla on loppuvaiheen sairaus, kuin koko väestössä, sillä jopa 44 % alle 40-vuotiaista ESRD-potilaista on heikkoja. Sarkopenia, joka määritellään lihasten ja/tai lihasvoiman heikkenemiseksi, on yleistä MHD-potilailla ja myötävaikuttaa merkittävästi heikkousoireyhtymään tässä populaatiossa. Lihasvoiman menetys on yksi haurauden fenotyypin komponenteista, ja heikko lihasten toiminta on tunnustettu pääasialliseksi haurauden syyksi.

Lihasmassaa on käytetty lihastoiminnan korvikkeena. Vaikka lihasmassan väheneminen korreloi yleensä lihasvoiman vähenemisen kanssa,11 viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että lihasmassan menetys ei täysin selitä lihasten toiminnan heikkenemistä. Samoin iäkkäillä henkilöillä tehty tutkimus on osoittanut, että voiman heikkeneminen on nopeampaa kuin lihasmassan väheneminen. Lihasmassan ylläpitäminen ei myöskään välttämättä estä lihastoiminnan menetystä, mikä viittaa siihen, että lihaksen laadulla voi olla tärkeä rooli lihasten toiminnassa. Lihaspoikkeavuudet, kuten rasvan tunkeutuminen ja fibroosi, voivat osittain selittää lihasmassan ja toiminnan välisen eron. Fyysisen aktiivisuuden puute on mahdollinen syy lihaksenvälisen rasvan lisääntymiseen. Tutkimus osoitti, että yksipuolinen jalkaripustus lisäsi lihasten välistä rasvaa reisilihaksissa. Sitä vastoin aerobinen harjoittelu yhdistettynä painonpudotukseen vähentää lihasten välistä rasvaa. Aiempi tutkimus osoitti lisääntynyttä lihasten välistä rasvaa potilailla, joilla oli loppuvaiheen sairaus, verrattuna kontrolleihin, minkä olemme havainneet myös tutkimuksissamme. Alustavat tietomme osoittivat myös, että lihasten välinen rasva korreloi käänteisesti fyysisen toiminnan kanssa ESRD-potilailla, mikä korostaa tarvetta löytää strategioita, jotka parantavat lihasten laatua ja fyysistä toimintaa tässä populaatiossa.

Harjoittelu ESRD:ssä ESRD-potilailla on vähemmän lihasmassaa ja -voimaa verrokkeihin verrattuna. Vastusharjoitusta pidetään parhaana harjoituksena lihasmassan ja lihasvoiman lisäämiseen. Useat tutkimukset ovat arvioineet vastustusharjoituksen vaikutuksia lihasmassaan ja -voimaan. Useimmissa näistä tutkimuksista vastustusharjoitus ei saanut aikaan asianmukaista vastetta yleiseen väestöön verrattuna. Äskettäinen tutkimus, jossa käytettiin progressiivista vastusharjoittelua, osoitti vertailukelpoisen lihasmassan kasvun terveiden kontrollien ja ESRD-potilaiden välillä, mutta se ei osoittanut fyysisen toiminnan paranemista. Yksi vastusharjoitus lisäsi lihasproteiinien anabolisia vaikutuksia; Pitkäaikaiset vaikutukset näyttävät kuitenkin pysähtyneen ESRD-potilailla. Monet muut tutkimukset ovat arvioineet aerobisen harjoittelun vaikutusta huippuhapenkulutukseen (V̇O2peak) potilailla, joilla on ESRD. Nämä tutkimukset osoittivat, että keskimäärin V̇O2peak nousi 17 %, mutta tämä parannus on silti pienempi kuin ennustettu ikäkorjattu V̇O2peak. Nämä tiedot viittaavat siihen, että erilaisia ​​harjoitusstrategioita on testattava fyysisen toiminnan parantumisen tutkimiseksi.

Korkean intensiteetin intervalliharjoittelu (HIIT) on tietyntyyppinen harjoitus, joka koostuu lyhyen, korkean intensiteetin harjoituksen jaksoista, joita seuraa palautumisjakso.35 Korkean intensiteetin aikana tavoitteena on saavuttaa 75 % tai enemmän huipputehosta. HIIT on ollut suurelta osin tutkimatta potilailla, joilla on ESRD. Vain yksi aiempi pilottitutkimus osoitti, että HIIT on toteutettavissa ja lisää huipputehoa ja fyysistä toimintaa, mutta ei muutosta lihasmassassa. MHD-potilailla, joilla on ESRD. HIIT:n edut muihin harjoitusohjelmiin verrattuna (esim. vastustusharjoitus) perustuu sen kykyyn indusoida mitokondrioiden biogeneesiä ja parantaa mitokondrioiden toimintaa. Vielä ei kuitenkaan tiedetä, esiintyykö HIIT:n aiheuttamia mitokondriomuutoksia myös ESRD-potilailla.

Mitokondrioiden poikkeavuudet luurankolihaksissa potilailla, joilla on ESRD Mitokondriot ovat kriittisiä lihasten aineenvaihdunnalle ja toiminnalle. Me ja muut olemme aiemmin osoittaneet, että luurankolihasten mitokondriaalisia poikkeavuuksia esiintyy potilailla, joilla on ESRD. Näitä poikkeavuuksia ovat mitokondrioiden entsyymien, kuten sitraattisyntaasin ja hydroksiasyyli-CoA-dehydrogenaasin, vähentynyt aktiivisuus ja epänormaali mitokondrioiden ultrarakenne. Havaitsimme myös, että mitokondrioiden pitoisuus on vähentynyt potilailla, joilla on ESRD, luultavasti lisääntyneen mitofagian ja sopimattoman mitokondrioiden biogeneesin (uusien mitokondrioiden synnyn) vuoksi. Mielenkiintoista on, että äskettäin tehty tutkimus CKD:n hiirimallilla osoitti, että luurankolihasten mitokondrioiden määrän väheneminen edeltäisi sarkopenian puhkeamista. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat myös siihen, että mitokondrioiden toimintahäiriöillä voi olla merkitystä sarkopenian patofysiologiassa. Siten mitokondrioiden lukumäärän ja toiminnan säilyttämiseen tähtäävät terapeuttiset strategiat voivat olla tärkeitä estämään lihasmassan ja toiminnan vähenemistä ESRD-potilailla.

Harjoitus parantaa mitokondrioiden toimintaa ja indusoi mitokondrioiden biogeneesiä nuorilla ja vanhemmilla terveillä yksilöillä. Toisaalta mitokondrioiden toimintahäiriö heikentää harjoituksen tehokkuutta ja lihasten suorituskykyä. Vain kolme aiempaa tutkimusta on arvioinut harjoituksen vaikutusta mitokondriobiologiaan potilailla, joilla on CKD. Eräs tutkimus osoitti, että liikunta esti mitokondrioiden DNA-kopioiden vähenemisen sen sijaan, että se lisäisi mitokondrioiden biogeneesiä. Toisessa tutkimuksessa havaittiin numeerinen, mutta ei-merkittävä 15 %:n nousu sukkinaattidehydrogenaasin (SDH) aktiivisuudessa 20 viikon kestävyysharjoittelun jälkeen. Tämä muutos SDH-aktiivisuudessa, kuten kirjoittajat mainitsevat, on suhteellisen pieni verrattuna 40 %:n tai suurempaan kasvuun terveillä henkilöillä kestävyysharjoittelun jälkeen. Äskettäisessä tutkimuksessa havaittiin, että aerobinen harjoittelu lisäsi mitokondrioiden entsyymiaktiivisuutta, mutta tämä ei korreloi V̇O2piikin muutosten kanssa. Nämä tiedot viittaavat siihen, että harjoituksen aiheuttamat sisäiset mitokondriomuutokset voivat heikentyä potilailla, joilla on MHD-potilailla ESRD. Muutoksia mitokondrioiden dynamiikassa (eli mitokondrioiden fuusiossa ja fissiossa) tapahtuu myös vasteena harjoitukselle. Mitokondrioiden fuusio johtaa laajentuneisiin mitokondrioihin ja maksimoi oksidatiivisen kapasiteetin. Mitokondrioiden fissio johtaa pienempiin mitokondrioihin ja on ratkaisevan tärkeää vaurioituneiden mitokondrioiden erottelussa ja eliminoinnissa.68 Aiemmat tutkimukset ihmisillä ovat osoittaneet, että harjoitus lisää sekä mitokondrioiden fuusiota että fissiota, mutta harjoituksen vaikutukset mitokondrioiden dynamiikkaan ESRD-potilailla jäävät suurelta osin tutkimatta.

Koentsyymi Q10 (CoQ10) strategiana mitokondrioiden ja lihasten toiminnan palauttamiseksi ESRD:ssä Mitokondrioihin kohdistettujen hoitojen käyttö on ilmeinen tapa parantaa mitokondrioiden toimintaa ja siten lihasten toimintaa. CoQ10 (kutsutaan myös ubikinoniksi) parantaa mitokondrioiden toimintaa lisäämällä oksidatiivisen fosforylaation ja hapenkulutuksen yhteyttä. CoQ10-lisää on käytetty mitokondrioiden toimintahäiriöihin liittyvissä tiloissa, verenpainepotilailla ja statiinin aiheuttamassa myopatiassa. CoQ10:tä on käytetty myös lihasten toiminnan parantamiseen. Useat tutkimukset ovat tutkineet CoQ10-lisän vaikutusta harjoittelun yhteydessä, mikä osoittaa, että CoQ10 lisää anaerobista kynnystä ja huippuhapenkulutusta. Useissa muissa tutkimuksissa CoQ10:llä ei havaittu olevan vaikutusta harjoituskykyyn, mutta nämä tutkimukset tehtiin henkilöillä, joilla oli normaalit CoQ10-tasot. CoQ10:n vaikutukset on osoitettu hyödyllisiksi henkilöillä, joilla on alhainen plasman CoQ10-pitoisuus, kuten iäkkäillä henkilöillä, jotka saavat statiinihoitoa, ja potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta. Jälkimmäisessä ryhmässä CoQ10-lisähoito vähensi kuolleisuutta ja paransi toimintatilaa. Myös CoQ10:llä ja liikunnalla on interaktiivinen vaikutus sydämen vajaatoimintapotilailla. Me ja muut olemme havainneet alhaisia ​​plasman CoQ10-pitoisuuksia potilailla, joilla on ESRD.24, Havaitsimme myös yhteyden CoQ10-pelkistyssuhteen ja mitokondrioiden toiminnan välillä ESRD-potilailla (katso alustavat tiedot). Ryhmämme havaitsi, että CoQ10-lisä lisää CoQ10-pitoisuutta plasmassa ja parantaa CoQ10-pelkistyssuhdetta annoksesta riippuvalla tavalla. Tutkimussarjassa ryhmämme on myös osoittanut, että CoQ10-lisähoito vähentää isofuraanien määrää ja isofuraanien suhdetta F2-isoprostaaneihin potilailla, joilla on ESRD, jotka ovat mahdollisia mitokondrioiden toimintahäiriöiden merkkiaineita.

Äskettäisessä systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä on tehty yhteenveto todisteet CoQ10-lisähoidosta kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla, ei hemodialyysipotilailla, mikä osoittaa, että CoQ10:llä voi olla metabolisia hyödyllisiä vaikutuksia, mutta suositellaan enemmän satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia (RCT) sen käytön tukemiseksi. MHD-potilailla pari tutkimusta on osoittanut CoQ10:n antioksidanttisen vaikutuksen samanlaisilla annoksilla, joita ehdotamme käytettäväksi tässä tutkimuksessa. Toisessa tutkimuksessa havaittiin myös, että CoQ10-lisällä on osittainen vaikutus oksidatiiviseen stressiin potilailla, joilla on MHD. Sitä vastoin kaksi eri tutkimusta ovat osoittaneet, että CoQ10 ei vaikuta MHD-potilaiden harjoitussuoritukseen, oksidatiiviseen stressiin tai diastoliseen sydämen toimintaan. On tärkeää mainita, että jälkimmäisissä tutkimuksissa käytetään pienempää annosta (200 mg/vrk) kuin tässä tutkimuksessa ehdottamamme annosta (1800 mg/vrk). Mikään aiemmista tutkimuksista ei myöskään ole arvioinut harjoituksen ja CoQ10-lisän yhdistelmää. Siksi tarvitaan tarkkoja RCT-tutkimuksia CoQ10:n vaikutuksen määrittämiseksi potilailla MHD:hen. Äskettäin on osoitettu, että mitofusiini 2:n, mitokondrioiden fuusioon osallistuvan proteiinin, knockout-hiirillä on alhaiset mitokondrioiden CoQ10-tasot ja epänormaali mitokondrioiden hengitys. fenotyyppi, joka voidaan kääntää CoQ10-lisäyksellä.85 Mitofusiini 2:lla voi olla rooli juuri syntetisoidun CoQ10:n viennissä mitokondrioista.86, 87 Siten epänormaali mitokondriodynamiikka voi selittää CoQ10:n alhaiset tasot potilailla, joilla on ESRD. Kaikki nämä tiedot viittaavat siihen, että CoQ10-lisä on uusi strategia taustalla olevan epänormaalin mitokondrioiden toiminnan ja dynamiikan parantamiseksi sekä harjoituksen hyötyjen parantamiseksi ESRD-potilailla.

Erityinen tavoite 1: Testaa hypoteesia, jonka mukaan CoQ10 tehostaa harjoituksen myönteistä vaikutusta mitokondrioiden toimintaan potilailla, joilla on MHD:n loppuvaiheen sairaus. Oletamme, että kotipohjaisen HIIT:n (HB-HIIT) ja CoQ10:n yhdistelmällä on additiivinen vaikutus mitokondrioiden toiminnan parantamisessa. Arvioimme luurankolihasten mitokondrioiden toimintaa in vivo mitattuna 31P-magneettiresonanssispektroskopialla (ensisijainen tulos) ja fyysistä suorituskykyä mitattuna kuuden minuutin kävelytestillä (toissijainen tulos).

Erityistavoite 2: Testaa hypoteesi, jonka mukaan harjoittelun ja CoQ10:n yhdistelmä parantaa ex vivo mitokondriohengitystä potilailla, joilla on MHD-potilaiden ESRD. Tätä tarkoitusta varten kliiniseen tutkimukseemme osallistuville potilaille tehdään lihasbiopsiat. Mitokondrioiden toiminnan luontaisten muutosten arvioimiseksi mittaamme mitokondrioiden hengitystä (ensisijainen tulos) permeabilisoiduissa kuiduissa. Testaamme myös hypoteesia, jonka mukaan HIIT:n ja CoQ10:n yhdistelmällä on additiivinen vaikutus mitokondrioiden pitoisuuden lisäämiseen ja mitokondrioiden fuusioon potilailla, joilla on ESRD (sekundaaritulokset). Arvioimme myös transkription profiloinnin RNA-sekvensoinnilla luurankolihaksessa määrittääksemme, sääteleekö HIIT- ja CoQ10-yhdistelmä mitokondrioiden energiametaboliareittien lihas-RNA-ilmentymistä.