CoQ10 y ejercicio para la disfunción mitocondrial en la enfermedad renal avanzada

Fragilidad y sarcopenia en pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) Los pacientes en hemodiálisis de mantenimiento (MHD) experimentan fragilidad y sarcopenia. Aproximadamente el 73% de los pacientes son diagnosticados con fragilidad al momento de iniciar la diálisis. La fragilidad es un deterioro multisistémico asociado con la vulnerabilidad a los factores estresantes, y se caracteriza por la presencia de tres de los siguientes criterios: pérdida de peso no intencional, agotamiento o fatiga autoinformados, debilidad muscular medida, velocidad de marcha lenta y baja actividad física. La prevalencia de la fragilidad aumenta con la edad; aproximadamente el 7% de las personas mayores de 65 años son diagnosticadas como frágiles. La fragilidad está presente a edades más tempranas en pacientes con ESRD en MHD que en la población general, hasta el 44% de los pacientes con ESRD menores de 40 años son frágiles. La sarcopenia, definida como una reducción de la fuerza muscular y/o muscular, es común en pacientes en MHD y contribuye significativamente al síndrome de fragilidad en esta población.6 La pérdida de fuerza muscular es uno de los componentes del fenotipo de fragilidad, y la función muscular deficiente se reconoce como una de las principales causas de la fragilidad.

La masa muscular se ha utilizado como sustituto de la función muscular. Si bien la disminución de la masa muscular generalmente se correlaciona con una disminución de la fuerza muscular,11 estudios recientes han demostrado que la pérdida de masa muscular no explica completamente la disminución de la función muscular. Asimismo, un estudio en personas mayores ha demostrado que la disminución de la fuerza es más rápida que la disminución de la masa muscular. Además, el mantenimiento de la masa muscular no impide necesariamente la pérdida de la función muscular, lo que sugiere que la calidad del músculo puede desempeñar un papel importante en la función muscular. Las anomalías musculares, como la infiltración de grasa y la fibrosis, podrían explicar en parte la discrepancia entre la masa muscular y la función. La falta de actividad física es una posible causa del aumento de la grasa intermuscular. Un estudio mostró que la suspensión unilateral de piernas aumentaba la grasa intermuscular en los músculos de los muslos. Por el contrario, el ejercicio aeróbico combinado con la pérdida de peso disminuye la grasa intermuscular. Un estudio anterior mostró un aumento de la grasa intermuscular en pacientes con ESRD en comparación con los controles, un hallazgo que también hemos observado en nuestros estudios. Nuestros datos preliminares también mostraron que la grasa intermuscular se correlaciona inversamente con la función física en pacientes con ESRD, destacando la necesidad de encontrar estrategias que mejoren la calidad muscular y la función física en esta población.

Ejercicio en ESRD Los pacientes con ESRD tienen masa muscular y fuerza reducidas en comparación con los controles. El ejercicio de resistencia se considera el mejor tipo de ejercicio para aumentar la masa muscular y la fuerza muscular. Múltiples estudios han evaluado los efectos del ejercicio de resistencia sobre la masa muscular y la fuerza. En la mayoría de estos estudios, el ejercicio de resistencia no logró obtener una respuesta adecuada en comparación con la población general. Un estudio reciente, que utilizó entrenamiento con ejercicios de resistencia progresiva, mostró un aumento comparable en la masa muscular entre controles sanos y pacientes con ESRD, pero no logró mostrar una mejora en la función física. Una sola sesión de ejercicio de resistencia aumentó los efectos anabólicos de las proteínas musculares; sin embargo, los efectos a largo plazo parecen estar estancados en pacientes con ESRD. Muchos otros estudios han evaluado el efecto del ejercicio aeróbico sobre el consumo máximo de oxígeno (VO2máx) en pacientes con ESRD. Estos estudios mostraron que, en promedio, el VO2máx aumentó en un 17 %; sin embargo, esta mejora sigue siendo menor que el VO2máx previsto ajustado por edad. Estos datos sugieren que se deben probar diferentes estrategias de ejercicio para examinar las mejoras en la función física.

El entrenamiento en intervalos de alta intensidad (HIIT) es un tipo particular de ejercicio que consiste en ciclos de ejercicio breve de alta intensidad seguidos de un período de recuperación.35 Durante el período de alta intensidad, el objetivo es alcanzar el 75 % o más de la potencia máxima de salida. HIIT ha sido en gran parte inexplorado en pacientes con ESRD. Solo un estudio piloto anterior mostró que HIIT es factible y aumentó la producción de potencia máxima y la función física, pero no hubo cambios en la masa muscular. pacientes con ESRD en MHD. Los beneficios de HIIT sobre otros tipos de regímenes de ejercicio (p. ejercicio de resistencia) residen en su capacidad para inducir la biogénesis mitocondrial y mejorar la función mitocondrial. Sin embargo, aún se desconoce si los cambios mitocondriales inducidos por HIIT también ocurren en pacientes con ESRD.

Anomalías mitocondriales en el músculo esquelético en pacientes con ESRD Las mitocondrias son fundamentales para el metabolismo y la función muscular. Nosotros y otros hemos demostrado previamente que las anomalías mitocondriales en el músculo esquelético están presentes en pacientes con ESRD. Estas anomalías incluyen una disminución de la actividad de las enzimas mitocondriales, como la citrato sintasa y la hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, y una ultraestructura mitocondrial anormal. También encontramos que el contenido mitocondrial se reduce en pacientes con ESRD, probablemente debido al aumento de la mitofagia y la biogénesis mitocondrial inadecuada (generación de nuevas mitocondrias). Curiosamente, un estudio reciente en un modelo de ratón con ERC mostró que la reducción en el contenido mitocondrial del músculo esquelético precedería al inicio de la sarcopenia. Estudios recientes también sugieren que la disfunción mitocondrial puede desempeñar un papel en la fisiopatología de la sarcopenia. Por lo tanto, las estrategias terapéuticas destinadas a preservar el número y la función mitocondrial podrían ser importantes para prevenir la reducción de la masa y la función muscular en pacientes con ESRD.

El ejercicio mejora la función mitocondrial e induce la biogénesis mitocondrial en individuos sanos jóvenes y mayores. Por otro lado, la disfunción mitocondrial reduce la eficiencia del ejercicio y el rendimiento muscular. Solo tres estudios previos han evaluado el efecto del ejercicio sobre la biología mitocondrial en pacientes con ERC. Un estudio mostró que el ejercicio previno la disminución del número de copias de ADN mitocondrial en lugar de aumentar la biogénesis mitocondrial. Otro estudio encontró un aumento numérico pero no significativo del 15 % en la actividad de la succinato deshidrogenasa (SDH) después de 20 semanas de entrenamiento de resistencia. Este cambio en la actividad SDH, como lo mencionan los autores, es relativamente pequeño en comparación con el aumento del 40 % o más en individuos sanos después del entrenamiento con ejercicios de resistencia. Un estudio reciente encontró que el entrenamiento con ejercicios aeróbicos aumentó la actividad de las enzimas mitocondriales, pero esto no se correlacionó con los cambios en el VO2máx. Estos datos sugieren que los cambios mitocondriales intrínsecos inducidos por el ejercicio podrían verse afectados en pacientes con ESRD en MHD. Los cambios en la dinámica mitocondrial (es decir, la fusión y fisión de las mitocondrias) también ocurren en respuesta al ejercicio. La fusión mitocondrial conduce a mitocondrias agrandadas y maximiza la capacidad oxidativa. La fisión mitocondrial da como resultado mitocondrias más pequeñas y es crucial para la segregación y eliminación de las mitocondrias dañadas.68 Estudios previos en humanos han demostrado que el ejercicio regula positivamente tanto la fusión como la fisión mitocondrial; sin embargo, los efectos del ejercicio sobre la dinámica mitocondrial en pacientes con ESRD siguen sin explorarse en gran medida.

Coenzima Q10 (CoQ10) como estrategia para restaurar la función mitocondrial y muscular en ESRD El uso de terapias dirigidas a la mitocondria es un enfoque obvio para mejorar la función mitocondrial y, en consecuencia, la función muscular. CoQ10 (también llamada ubiquinona) mejora la función mitocondrial al aumentar el acoplamiento de la fosforilación oxidativa y el consumo de oxígeno. La suplementación con CoQ10 se ha utilizado en condiciones asociadas con disfunción mitocondrial, en pacientes con hipertensión y en miopatía inducida por estatinas. CoQ10 también se ha utilizado para mejorar la función muscular. Varios estudios han explorado el efecto de la suplementación con CoQ10 junto con el entrenamiento físico y han demostrado que la CoQ10 aumenta el umbral anaeróbico y el consumo máximo de oxígeno. Varios otros estudios no encontraron ningún efecto de CoQ10 en la capacidad de ejercicio, sin embargo, estos estudios se realizaron en personas con niveles normales de CoQ10. Se ha demostrado que los efectos de la CoQ10 son beneficiosos en personas con niveles plasmáticos bajos de CoQ10, como personas de edad avanzada en tratamiento con estatinas y en pacientes con insuficiencia cardíaca. En el último grupo, la suplementación con CoQ10 redujo la mortalidad y mejoró el estado funcional. Además, existe un efecto interactivo de la CoQ10 y el ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca. Nosotros y otros hemos observado niveles bajos de CoQ10 en plasma en pacientes con ESRD.24, También observamos una asociación entre la relación redox de CoQ10 y la función mitocondrial en pacientes con ESRD (ver datos preliminares). Nuestro grupo descubrió que la suplementación con CoQ10 aumenta los niveles plasmáticos de CoQ10 y mejora la relación redox de CoQ10 de una manera dependiente de la dosis. En una serie de estudios, nuestro grupo también ha demostrado que la suplementación con CoQ10 reduce los isofuranos y la proporción de isofuranos a F2-isoprostanes en pacientes con ESRD, que son marcadores potenciales de disfunción mitocondrial.

Una revisión sistemática y un metanálisis recientes han resumido la evidencia de la suplementación con CoQ10 en pacientes con ERC, no en hemodiálisis, mostrando que la CoQ10 puede tener efectos beneficiosos metabólicos, pero recomendando más ensayos clínicos aleatorios (ECA) para respaldar su uso. En pacientes con MHD, un par de estudios han demostrado un efecto antioxidante de CoQ10 en dosis similares a las que proponemos usar en este estudio. Otro estudio también encontró que la suplementación con CoQ10 tiene un efecto parcial sobre el estrés oxidativo en pacientes con MHD. Por el contrario, dos estudios diferentes han demostrado que la CoQ10 no afecta el rendimiento del ejercicio, el estrés oxidativo o la función cardíaca diastólica en pacientes con MHD. Es importante mencionar que estos últimos estudios utilizan una dosis más baja (200 mg/día) que la dosis que propusimos en este estudio (1800 mg/día). Además, ninguno de los estudios anteriores ha evaluado la combinación de ejercicio y suplementos de CoQ10. Por lo tanto, se necesitan ECA rigurosos para definir el efecto de CoQ10 en pacientes con MHD. Recientemente, se demostró que los ratones knockout para mitofusina 2, una proteína involucrada en la fusión mitocondrial, tienen niveles bajos de CoQ10 mitocondrial y respiración mitocondrial anormal, un fenotipo que puede revertirse con la suplementación con CoQ10.85 La mitofusina 2 puede desempeñar un papel en la exportación de CoQ10 recién sintetizada fuera de las mitocondrias.86, 87 Por lo tanto, la dinámica mitocondrial anormal puede explicar los bajos niveles de CoQ10 en pacientes con ESRD. Todos estos datos sugieren que la suplementación con CoQ10 representa una estrategia novedosa para mejorar la función y la dinámica mitocondrial anormal subyacente, así como para mejorar los beneficios del ejercicio en pacientes con ESRD.

Objetivo específico 1: probar la hipótesis de que la CoQ10 mejora el efecto beneficioso del ejercicio sobre la función mitocondrial en pacientes con ESRD en MHD. Presumimos que la combinación de HIIT en el hogar (HB-HIIT) y CoQ10 tendrá un efecto aditivo en la mejora de la función mitocondrial. Evaluaremos la función mitocondrial del músculo esquelético in vivo medida por espectroscopia de resonancia magnética 31P (resultado principal) y el rendimiento físico medido mediante la prueba de caminata de seis minutos (resultado secundario).

Objetivo específico 2: probar la hipótesis de que una combinación de entrenamiento físico y CoQ10 mejorará la respiración mitocondrial ex vivo en pacientes con ESRD en MHD. Para este objetivo, se realizarán biopsias musculares en pacientes inscritos en nuestro ensayo clínico. Para evaluar los cambios intrínsecos en la función mitocondrial, mediremos la respiración mitocondrial (resultado principal) en fibras permeabilizadas. También probaremos la hipótesis de que la combinación de HIIT y CoQ10 tiene un efecto aditivo en el aumento del contenido mitocondrial y la fusión mitocondrial en pacientes con ESRD (resultados secundarios). También evaluaremos el perfil del transcriptoma con la secuenciación del ARN en el músculo esquelético para determinar si la combinación de HIIT y CoQ10 regula al alza la expresión del ARN muscular de las vías del metabolismo energético mitocondrial.