사전 신장 질환에서 미토콘드리아 기능 장애에 대한 CoQ10 및 운동

말기 신장 질환(ESRD) 환자의 노쇠 및 근육감소증 유지 혈액 투석(MHD) 환자는 허약 및 근육감소증을 경험합니다. 약 73%의 환자가 투석을 시작할 때 노쇠로 진단됩니다. 노쇠는 스트레스 요인에 대한 취약성과 관련된 다중 시스템 손상이며 의도하지 않은 체중 감소, 자가 보고된 피로 또는 피로, 측정된 근육 약화, 느린 보행 속도 및 낮은 신체 활동의 세 가지 기준이 존재하는 것이 특징입니다. 노쇠의 유병률은 나이가 들면서 증가합니다. 65세 이상의 개인 중 약 7%가 허약한 것으로 진단됩니다. 노쇠는 일반 인구보다 MHD가 있는 ESRD 환자에서 더 어린 나이에 나타나며, 40세 미만의 ESRD 환자의 44%가 허약합니다. 근육 및/또는 근력 감소로 정의되는 근감소증은 MHD 환자에게 흔하며 이 집단의 노쇠 증후군에 크게 기여합니다.6 근력의 상실은 노쇠 표현형의 구성요소 중 하나이며, 근육 기능 저하가 노쇠의 주요 원인으로 인식되고 있다.

근육량은 근육 기능의 대용물로 사용되었습니다. 근육량 감소는 일반적으로 근력 감소와 관련이 있지만11 최근 연구에서는 근육량 감소가 근육 기능 감소를 완전히 설명하지 못하는 것으로 나타났습니다. 마찬가지로 노인을 대상으로 한 연구에서는 근력 감소가 근육량 감소보다 더 빠른 것으로 나타났습니다. 또한, 근육량의 유지가 반드시 근육 기능의 손실을 막는 것은 아니며, 이는 근육의 질이 근육 기능에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 지방 침윤 및 섬유화와 같은 근육 이상은 부분적으로 근육량과 기능 사이의 불일치를 설명할 수 있습니다. 신체 활동 부족은 근육간 지방 증가의 가능한 원인입니다. 한 연구에 따르면 일방적인 다리 서스펜션이 허벅지 근육의 근육간 지방을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 대조적으로, 체중 감소와 결합된 유산소 운동은 근육간 지방을 감소시킵니다. 이전 연구에서는 ESRD 환자의 근육간 지방이 대조군에 비해 증가한 것으로 나타났으며, 이는 우리 연구에서도 관찰된 결과입니다. 우리의 예비 데이터는 또한 근육간 지방이 ESRD 환자의 신체 기능과 반비례 관계가 있음을 보여주었으며, 이 인구에서 근육의 질과 신체 기능을 향상시키는 전략을 찾아야 할 필요성을 강조했습니다.

ESRD에서의 운동 ESRD 환자는 대조군에 비해 근육량과 근력이 감소했습니다. 저항 운동은 근육량과 근력을 증가시키는 최고의 운동 유형으로 간주됩니다. 여러 연구에서 저항 운동이 근육량과 근력에 미치는 영향을 평가했습니다. 대부분의 연구에서 저항 운동은 일반 인구에 비해 적절한 반응을 이끌어내는 데 실패했습니다. 점진적인 저항 운동 훈련을 사용한 최근 연구에서는 건강한 대조군과 ESRD 환자 사이에서 근육량이 비슷한 수준으로 증가했음을 보여주었지만 신체 기능의 개선을 보여주지는 못했습니다. 한 번의 저항 운동으로 근육 단백질 단백 동화 효과가 증가했습니다. 그러나 ESRD 환자에게는 장기적인 효과가 정지된 것으로 보입니다. 다른 많은 연구에서 ESRD 환자의 최대 산소 소비량(V̇O2peak)에 대한 유산소 운동의 효과를 평가했습니다. 이 연구에서는 평균적으로 V̇O2peak가 17% 증가한 것으로 나타났지만 이 개선은 예상 연령 조정 V̇O2peak보다 여전히 적습니다. 이러한 데이터는 신체 기능의 개선을 조사하기 위해 다양한 운동 전략을 테스트해야 함을 시사합니다.

고강도 인터벌 트레이닝(HIIT)은 회복 기간이 뒤따르는 짧은 고강도 운동 주기로 구성된 특정 유형의 운동입니다.35 고강도 기간 동안 목표는 최대 전력 출력의 75% 이상에 도달하는 것입니다. HIIT는 ESRD 환자에서 크게 연구되지 않았습니다. 이전의 파일럿 연구에서 HIIT가 실현 가능하고 최대 전력 출력과 신체 기능이 증가했지만 근육량에는 변화가 없음을 보여주었습니다. MHD에 ESRD가 있는 환자. 다른 유형의 운동 요법(예: 저항 운동)은 미토콘드리아 생물 발생을 유도하고 미토콘드리아 기능을 향상시키는 능력에 있습니다. 그러나 HIIT에 의해 유발된 미토콘드리아 변화가 ESRD 환자에서도 발생하는지 여부는 아직 알려지지 않았습니다.

ESRD 미토콘드리아 환자의 골격근의 미토콘드리아 이상은 근육 대사 및 기능에 중요합니다. 우리와 다른 사람들은 이전에 골격근의 미토콘드리아 이상이 ESRD 환자에게 존재한다는 것을 보여주었습니다. 이러한 이상에는 구연산 합성 효소 및 하이드록시 아실-CoA 탈수소 효소와 같은 미토콘드리아 효소의 활성 감소와 비정상적인 미토콘드리아 미세구조가 포함됩니다. 우리는 또한 아마도 미토파지 증가와 부적절한 미토콘드리아 생물 발생(새로운 미토콘드리아 생성)으로 인해 ESRD 환자에서 미토콘드리아 함량이 감소한다는 것을 발견했습니다. 흥미롭게도, CKD의 마우스 모델에 대한 최근 연구는 골격근 미토콘드리아 함량의 감소가 근감소증의 발병에 앞서 있음을 보여주었습니다. 최근 연구는 또한 미토콘드리아 기능 장애가 근감소증의 병리생리학에서 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 따라서 미토콘드리아 수와 기능을 보존하는 것을 목표로 하는 치료 전략은 ESRD 환자의 근육량과 기능 감소를 예방하는 데 중요할 수 있습니다.

운동은 미토콘드리아 기능을 향상시키고 젊고 나이가 많은 건강한 개인의 미토콘드리아 생물 발생을 유도합니다. 반면에 미토콘드리아 기능 장애는 운동 효율과 근육 성능을 감소시킵니다. CKD 환자의 미토콘드리아 생물학에 대한 운동의 효과를 평가한 이전 연구는 3건에 불과합니다. 한 연구에서는 운동이 미토콘드리아 생물 발생을 증가시키는 것보다 미토콘드리아 DNA 복제 수의 감소를 막는 것으로 나타났습니다. 또 다른 연구에서는 20주간의 지구력 훈련 후 석신산 탈수소효소(SDH) 활성이 수치적이지만 중요하지 않은 15% 증가한 것으로 나타났습니다. 저자들이 언급한 SDH 활동의 이러한 변화는 지구력 운동 훈련 후 건강한 개인의 40% 이상 증가에 비해 상대적으로 적습니다. 최근 연구에 따르면 유산소 운동 훈련은 미토콘드리아 효소 활동을 증가시켰지만 이는 V̇O2peak의 변화와 상관관계가 없었습니다. 이러한 데이터는 MHD를 앓고 있는 ESRD 환자에서 운동으로 유발된 본질적인 미토콘드리아 변화가 손상될 수 있음을 시사합니다. 미토콘드리아 역학의 변화(즉, 미토콘드리아의 융합 및 핵분열)도 운동에 대한 반응으로 발생합니다. 미토콘드리아 융합은 미토콘드리아를 확대시켜 산화 능력을 극대화합니다. 미토콘드리아 분열은 더 작은 미토콘드리아를 초래하며 손상된 미토콘드리아의 분리 및 제거에 중요합니다.68 인간을 대상으로 한 이전 연구에서는 운동이 미토콘드리아 융합과 핵분열 모두를 상향 조절하는 것으로 나타났지만, ESRD 환자의 미토콘드리아 역학에 대한 운동의 영향은 대체로 밝혀지지 않은 상태로 남아 있습니다.

ESRD에서 미토콘드리아 및 근육 기능을 회복하기 위한 전략으로서의 코엔자임 Q10(CoQ10) 미토콘드리아 표적 요법의 사용은 미토콘드리아 기능 및 결과적으로 근육 기능을 개선하기 위한 분명한 접근법입니다. CoQ10(유비퀴논이라고도 함)은 산화적 인산화와 산소 소비의 결합을 증가시켜 미토콘드리아 기능을 향상시킵니다. CoQ10 보충은 미토콘드리아 기능 장애, 고혈압 환자 및 스타틴 유발 근병증과 관련된 상태에서 사용되었습니다. CoQ10은 또한 근육 기능을 향상시키는 데 사용되었습니다. 여러 연구에서 운동 훈련과 함께 CoQ10 보충의 효과를 조사하여 CoQ10이 혐기성 역치와 최고 산소 소비량을 증가시킨다는 것을 보여주었습니다. 다른 여러 연구에서 CoQ10이 운동 능력에 미치는 영향이 없는 것으로 나타났지만 이러한 연구는 CoQ10 수치가 정상인 개인을 대상으로 실시되었습니다. CoQ10의 효과는 스타틴 요법을 받는 노인 및 심부전 환자와 같이 혈장 CoQ10 수치가 낮은 개인에게 유익한 것으로 입증되었습니다. 후자의 그룹에서 CoQ10 보충은 사망률을 감소시키고 기능 상태를 개선했으며, 또한 심부전 환자에서 CoQ10과 운동의 상호 작용 효과가 있습니다. 우리와 다른 사람들은 ESRD 환자에서 낮은 수준의 혈장 CoQ10을 관찰했습니다.24, 우리는 또한 ESRD 환자에서 CoQ10 산화 환원 비율과 미토콘드리아 기능 사이의 연관성을 관찰했습니다(예비 데이터 참조). 우리 그룹은 CoQ10 보충이 CoQ10 혈장 수준을 증가시키고 CoQ10 산화환원 비율을 용량 의존 방식으로 개선한다는 것을 발견했습니다. 일련의 연구에서 우리 그룹은 또한 CoQ10 보충이 미토콘드리아 기능 장애의 잠재적 지표인 ESRD 환자의 이소푸란과 F2-이소프로스탄에 대한 이소푸란의 비율을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

최근의 체계적 검토 및 메타 분석에서는 혈액 투석이 아닌 CKD 환자에서 CoQ10 보충의 증거를 요약하여 CoQ10이 대사에 유익한 효과가 있을 수 있음을 보여주지만 이의 사용을 지원하기 위해 더 많은 무작위 임상 시험(RCT)을 권장합니다. MHD 환자의 경우, 몇 가지 연구에서 우리가 이 연구에서 사용하도록 제안한 것과 유사한 용량에서 CoQ10의 항산화 효과를 보여주었습니다. 또 다른 연구에서는 CoQ10 보충이 MHD 환자의 산화 스트레스에 부분적인 영향을 미친다는 사실을 발견했습니다. 대조적으로 두 가지 다른 연구에서는 CoQ10이 MHD 환자의 운동 수행, 산화 스트레스 또는 확장기 심장 기능에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 후자의 연구는 이 연구에서 제안한 용량(1800mg/일)보다 낮은 용량(200mg/일)을 사용한다는 점을 언급하는 것이 중요합니다. 또한 이전 연구에서는 운동과 CoQ10 보충의 조합을 평가하지 않았습니다. 따라서 MHD 환자에서 CoQ10의 효과를 정의하기 위한 엄격한 RCT가 필요합니다. 최근에 미토콘드리아 융합에 관여하는 단백질인 mitofusin 2에 대한 녹아웃 마우스가 낮은 수준의 미토콘드리아 CoQ10과 비정상적인 미토콘드리아 호흡을 나타내는 것으로 나타났습니다. CoQ10 보충으로 되돌릴 수 있는 표현형.85 Mitofusin 2는 새로 합성된 CoQ10을 미토콘드리아 밖으로 내보내는 역할을 할 수 있습니다.86, 87 따라서 비정상적인 미토콘드리아 역학은 ESRD 환자의 낮은 CoQ10 수치를 설명할 수 있습니다. 이 모든 데이터는 CoQ10 보충이 근본적인 비정상적인 미토콘드리아 기능과 역학을 개선하고 ESRD 환자의 운동 이점을 향상시키는 새로운 전략을 나타냄을 시사합니다.

특정 목표 1: CoQ10이 MHD에 ESRD가 있는 환자의 미토콘드리아 기능에 대한 운동의 유익한 효과를 향상시킨다는 가설을 테스트합니다. 가정 기반 HIIT(HB-HIIT)와 CoQ10의 조합이 미토콘드리아 기능을 개선하는 데 추가적인 효과가 있을 것이라는 가설을 세웁니다. 우리는 31P-자기 공명 분광법으로 측정한 생체 내 골격근 미토콘드리아 기능(1차 결과)과 6분 걷기 테스트로 측정한 신체 성능(2차 결과)을 평가할 것입니다.

특정 목표 2: 운동 훈련과 CoQ10의 조합이 MHD에 ESRD가 있는 환자의 체외 미토콘드리아 호흡을 개선할 것이라는 가설을 테스트합니다. 이 목표를 위해 임상 시험에 등록된 환자에서 근육 생검을 수행할 것입니다. 미토콘드리아 기능의 본질적인 변화를 평가하기 위해 투과성 섬유에서 미토콘드리아 호흡(일차 결과)을 측정합니다. 우리는 또한 HIIT와 CoQ10 조합이 ESRD 환자의 미토콘드리아 함량과 미토콘드리아 융합을 증가시키는 부가적 효과가 있다는 가설을 테스트할 것입니다(2차 결과). 우리는 또한 HIIT와 CoQ10 조합이 미토콘드리아 에너지 대사 경로의 근육 RNA 발현을 상향 조절하는지 확인하기 위해 골격근에서 RNA 시퀀싱으로 전사체 프로파일링을 평가할 것입니다.