CoQ10 und Übung für mitochondriale Dysfunktion bei fortgeschrittener Nierenerkrankung

Gebrechlichkeit und Sarkopenie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) Patienten unter Erhaltungs-Hämodialyse (MHD) leiden unter Gebrechlichkeit und Sarkopenie. Bei etwa 73 % der Patienten wird zum Zeitpunkt des Beginns der Dialyse Frailty diagnostiziert. Gebrechlichkeit ist eine multisystemische Beeinträchtigung, die mit der Anfälligkeit für Stressoren verbunden ist und durch das Vorhandensein von drei der folgenden Kriterien gekennzeichnet ist: unbeabsichtigter Gewichtsverlust, selbstberichtete Erschöpfung oder Müdigkeit, gemessene Muskelschwäche, langsame Gehgeschwindigkeit und geringe körperliche Aktivität. Die Prävalenz von Gebrechlichkeit nimmt mit dem Alter zu; etwa 7 % der über 65-Jährigen werden als gebrechlich diagnostiziert. Gebrechlichkeit tritt bei Patienten mit ESRD unter MHD in einem jüngeren Alter auf als in der Allgemeinbevölkerung, da bis zu 44 % der Patienten mit ESRD unter 40 Jahren gebrechlich sind. Sarkopenie, definiert als eine Verringerung der Muskel- und/oder Muskelkraft, ist bei Patienten mit MHD häufig und trägt erheblich zum Frailty-Syndrom in dieser Population bei.6 Der Verlust der Muskelkraft ist eine der Komponenten des Frailty-Phänotyps, und eine schlechte Muskelfunktion wird als Hauptursache für Frailty anerkannt.

Die Muskelmasse wurde als Ersatz für die Muskelfunktion verwendet. Während die Abnahme der Muskelmasse normalerweise mit einer Abnahme der Muskelkraft korreliert,11 haben neuere Studien gezeigt, dass der Verlust der Muskelmasse die Abnahme der Muskelfunktion nicht vollständig erklärt. Ebenso hat eine Studie an älteren Personen gezeigt, dass der Kraftverlust schneller ist als der Rückgang der Muskelmasse. Darüber hinaus verhindert der Erhalt von Muskelmasse nicht unbedingt den Verlust der Muskelfunktion, was darauf hindeutet, dass die Qualität des Muskels eine wichtige Rolle bei der Muskelfunktion spielen kann. Muskelanomalien wie Fettinfiltration und Fibrose könnten teilweise die Diskrepanz zwischen Muskelmasse und -funktion erklären. Bewegungsmangel ist eine mögliche Ursache für erhöhtes intermuskuläres Fett. Eine Studie zeigte, dass eine einseitige Beinaufhängung das intermuskuläre Fett in den Oberschenkelmuskeln vermehrte. Im Gegensatz dazu verringert aerobes Training in Kombination mit Gewichtsverlust das intermuskuläre Fett. Eine frühere Studie zeigte bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu Kontrollen ein erhöhtes intermuskuläres Fett, ein Ergebnis, das wir auch in unseren Studien beobachtet haben. Unsere vorläufigen Daten zeigten auch, dass intermuskuläres Fett umgekehrt mit der körperlichen Funktion bei Patienten mit ESRD korreliert, was die Notwendigkeit unterstreicht, Strategien zu finden, die die Muskelqualität und körperliche Funktion in dieser Population verbessern.

Übung bei ESRD Patienten mit ESRD haben im Vergleich zu Kontrollen eine verringerte Muskelmasse und Kraft. Widerstandstraining gilt als die beste Art von Training, um Muskelmasse und Muskelkraft zu steigern. Mehrere Studien haben die Auswirkungen von Widerstandsübungen auf Muskelmasse und Kraft untersucht. In den meisten dieser Studien führte Widerstandstraining im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung nicht zu einer angemessenen Reaktion. Eine kürzlich durchgeführte Studie mit progressivem Widerstandstraining zeigte eine vergleichbare Zunahme der Muskelmasse bei gesunden Kontrollpersonen und Patienten mit ESRD, zeigte jedoch keine Verbesserung der körperlichen Funktion. Eine einzelne Runde Krafttraining erhöhte die anabole Wirkung von Muskelprotein; jedoch scheinen die Langzeitwirkungen bei Patienten mit ESRD ins Stocken geraten zu sein. Viele andere Studien haben die Wirkung von Aerobic-Übungen auf den maximalen Sauerstoffverbrauch (V̇O2peak) bei Patienten mit ESRD untersucht. Diese Studien zeigten, dass der V̇O2peak im Durchschnitt um 17 % anstieg, diese Verbesserung ist jedoch immer noch geringer als der vorhergesagte altersangepasste V̇O2peak. Diese Daten legen nahe, dass verschiedene Übungsstrategien getestet werden müssen, um Verbesserungen der körperlichen Funktion zu untersuchen.

Hochintensives Intervalltraining (HIIT) ist eine besondere Art von Training, das aus Zyklen von kurzen, hochintensiven Übungen gefolgt von einer Erholungsphase besteht.35 Während des Zeitraums mit hoher Intensität ist das Ziel, 75 % oder mehr der Spitzenleistung zu erreichen. HIIT ist bei Patienten mit ESRD weitgehend unerforscht. Nur eine frühere Pilotstudie zeigte, dass HIIT machbar ist und erhöhte die Spitzenleistung und die körperliche Funktion, aber keine Veränderung der Muskelmasse Patienten mit ESRD auf MHD. Die Vorteile von HIIT gegenüber anderen Arten von Trainingsprogrammen (z. Widerstandstraining) liegen in seiner Fähigkeit, die mitochondriale Biogenese zu induzieren und die mitochondriale Funktion zu verbessern. Es ist jedoch noch unbekannt, ob die durch HIIT induzierten mitochondrialen Veränderungen auch bei Patienten mit ESRD auftreten.

Mitochondriale Anomalien im Skelettmuskel bei Patienten mit ESRD Mitochondrien sind entscheidend für den Muskelstoffwechsel und die Muskelfunktion. Wir und andere haben zuvor gezeigt, dass mitochondriale Anomalien in der Skelettmuskulatur bei Patienten mit ESRD vorhanden sind. Diese Anomalien umfassen eine verringerte Aktivität von mitochondrialen Enzymen, wie z. B. Citratsynthase und Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase, und eine abnormale mitochondriale Ultrastruktur. Wir fanden auch heraus, dass der Mitochondriengehalt bei Patienten mit ESRD reduziert ist, wahrscheinlich aufgrund einer erhöhten Mitophagie und einer unangemessenen mitochondrialen Biogenese (Erzeugung neuer Mitochondrien). Interessanterweise zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie in einem CNE-Mausmodell, dass eine Verringerung des Mitochondriengehalts der Skelettmuskulatur dem Beginn der Sarkopenie vorausgehen würde. Neuere Studien deuten auch darauf hin, dass eine mitochondriale Dysfunktion eine Rolle in der Pathophysiologie der Sarkopenie spielen könnte. Daher könnten therapeutische Strategien, die darauf abzielen, die Anzahl und Funktion der Mitochondrien zu erhalten, wichtig sein, um die Verringerung der Muskelmasse und -funktion bei Patienten mit ESRD zu verhindern.

Bewegung verbessert die mitochondriale Funktion und induziert die mitochondriale Biogenese bei jungen und älteren gesunden Personen. Andererseits reduziert eine mitochondriale Dysfunktion die Trainingseffizienz und die Muskelleistung. Nur drei frühere Studien haben die Wirkung von körperlicher Betätigung auf die mitochondriale Biologie bei Patienten mit CKD untersucht. Eine Studie zeigte, dass Bewegung den Rückgang der mitochondrialen DNA-Kopienzahl verhinderte, anstatt die mitochondriale Biogenese zu erhöhen. Eine andere Studie fand einen numerischen, aber nicht signifikanten Anstieg der Aktivität der Succinat-Dehydrogenase (SDH) um 15 % nach 20 Wochen Ausdauertraining. Diese Änderung der SDH-Aktivität ist, wie von den Autoren erwähnt, relativ gering im Vergleich zu der Zunahme von 40 % oder mehr bei gesunden Personen nach einem Ausdauertraining. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass aerobes Training die mitochondrialen Enzymaktivitäten erhöhte, dies korrelierte jedoch nicht mit Änderungen des V̇O2peak. Diese Daten legen nahe, dass belastungsinduzierte intrinsische mitochondriale Veränderungen bei Patienten mit ESRD unter MHD beeinträchtigt sein könnten. Veränderungen in der mitochondrialen Dynamik (d. h. Fusion und Spaltung von Mitochondrien) treten auch als Reaktion auf körperliche Betätigung auf. Mitochondriale Fusion führt zu vergrößerten Mitochondrien und maximiert die oxidative Kapazität. Mitochondriale Spaltung führt zu kleineren Mitochondrien und ist entscheidend für die Trennung und Beseitigung beschädigter Mitochondrien.68 Frühere Studien am Menschen haben gezeigt, dass Bewegung sowohl die mitochondriale Fusion als auch die Spaltung hochreguliert, die Auswirkungen von Bewegung auf die mitochondriale Dynamik bei Patienten mit ESRD bleiben jedoch weitgehend unerforscht.

Coenzym Q10 (CoQ10) als Strategie zur Wiederherstellung der Mitochondrien- und Muskelfunktion bei ESRD Der Einsatz von mitochondrialen Therapien ist ein naheliegender Ansatz zur Verbesserung der Mitochondrienfunktion und folglich der Muskelfunktion. CoQ10 (auch Ubichinon genannt) verbessert die mitochondriale Funktion, indem es die Kopplung von oxidativer Phosphorylierung und Sauerstoffverbrauch erhöht. Eine CoQ10-Ergänzung wurde bei Erkrankungen im Zusammenhang mit mitochondrialer Dysfunktion, bei Patienten mit Bluthochdruck und bei Statin-induzierter Myopathie eingesetzt. CoQ10 wurde auch verwendet, um die Muskelfunktion zu verbessern. Mehrere Studien haben die Wirkung einer CoQ10-Ergänzung in Verbindung mit körperlichem Training untersucht und gezeigt, dass CoQ10 die anaerobe Schwelle und den maximalen Sauerstoffverbrauch erhöht. Mehrere andere Studien fanden keine Wirkung von CoQ10 auf die körperliche Leistungsfähigkeit, diese Studien wurden jedoch an Personen mit normalen CoQ10-Spiegeln durchgeführt. Die Wirkung von CoQ10 hat sich bei Personen mit niedrigen CoQ10-Plasmaspiegeln als vorteilhaft erwiesen, wie z. B. bei älteren Personen unter Statintherapie und bei Patienten mit Herzinsuffizienz. In der letzteren Gruppe reduzierte die CoQ10-Ergänzung die Sterblichkeit und verbesserte den funktionellen Status. Außerdem gibt es eine interaktive Wirkung von CoQ10 und Bewegung bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Wir und andere haben niedrige Plasma-CoQ10-Spiegel bei Patienten mit ESRD beobachtet.24, Wir beobachteten auch einen Zusammenhang zwischen dem CoQ10-Redoxverhältnis und der mitochondrialen Funktion bei Patienten mit ESRD (siehe vorläufige Daten). Unsere Gruppe fand heraus, dass eine CoQ10-Supplementierung den CoQ10-Plasmaspiegel erhöht und das CoQ10-Redoxverhältnis dosisabhängig verbessert. In einer Reihe von Studien hat unsere Gruppe auch gezeigt, dass eine CoQ10-Supplementierung Isofurane und das Verhältnis von Isofuranen zu F2-Isoprostanen bei Patienten mit ESRD reduziert, die potenzielle Marker für mitochondriale Dysfunktion sind.

Eine kürzlich durchgeführte systematische Übersichtsarbeit und Metaanalyse hat die Beweise für eine CoQ10-Supplementierung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, die sich nicht in Hämodialyse befinden, zusammengefasst und gezeigt, dass CoQ10 positive Auswirkungen auf den Stoffwechsel haben kann, aber mehr randomisierte klinische Studien (RCTs) empfohlen, um seine Verwendung zu unterstützen. Bei Patienten mit MHD haben einige Studien eine antioxidative Wirkung von Coenzym Q10 bei ähnlichen Dosen gezeigt, die wir für diese Studie vorschlagen. Eine andere Studie fand auch heraus, dass eine CoQ10-Supplementierung eine teilweise Wirkung auf oxidativen Stress bei Patienten mit MHD hat. Im Gegensatz dazu haben zwei verschiedene Studien gezeigt, dass CoQ10 die Trainingsleistung, den oxidativen Stress oder die diastolische Herzfunktion bei Patienten mit MHD nicht beeinflusst. Es ist wichtig zu erwähnen, dass die letztgenannten Studien eine niedrigere Dosis (200 mg/Tag) verwenden als die von uns in dieser Studie vorgeschlagene Dosis (1800 mg/Tag). Außerdem hat keine der früheren Studien die Kombination von Bewegung und CoQ10-Supplementierung bewertet. Daher sind strenge RCTs erforderlich, um die Wirkung von CoQ10 bei Patienten mit MHD zu definieren. Kürzlich wurde gezeigt, dass Knockout-Mäuse für Mitofusin 2, ein Protein, das an der mitochondrialen Fusion beteiligt ist, niedrige mitochondriale CoQ10-Spiegel und eine abnormale mitochondriale Atmung aufweisen, a Phänotyp, der durch Coenzym Q10-Supplementierung rückgängig gemacht werden kann.85 Mitofusin 2 könnte beim Export von neu synthetisiertem Coenzym Q10 aus den Mitochondrien eine Rolle spielen.86, 87 Somit kann eine abnormale mitochondriale Dynamik die niedrigen CoQ10-Spiegel bei Patienten mit ESRD erklären. All diese Daten deuten darauf hin, dass die CoQ10-Supplementierung eine neuartige Strategie darstellt, um die zugrunde liegende abnormale mitochondriale Funktion und Dynamik zu verbessern und die Vorteile von Bewegung bei Patienten mit ESRD zu verbessern.

Spezifisches Ziel 1: Testen Sie die Hypothese, dass CoQ10 die positive Wirkung von Bewegung auf die mitochondriale Funktion bei Patienten mit ESRD bei MHD verstärkt. Wir gehen davon aus, dass die Kombination von HIIT zu Hause (HB-HIIT) und Coenzym Q10 einen additiven Effekt bei der Verbesserung der mitochondrialen Funktion haben wird. Wir werden die mitochondriale Funktion der Skelettmuskulatur, gemessen durch 31P-Magnetresonanzspektroskopie (primäres Ergebnis) und die körperliche Leistungsfähigkeit, gemessen durch den Sechs-Minuten-Gehtest (sekundäres Ergebnis), in vivo bewerten.

Spezifisches Ziel 2: Testen Sie die Hypothese, dass eine Kombination aus körperlichem Training und CoQ10 die mitochondriale Ex-vivo-Atmung bei Patienten mit ESRD unter MHD verbessern wird. Zu diesem Zweck werden bei Patienten, die an unserer klinischen Studie teilnehmen, Muskelbiopsien durchgeführt. Um intrinsische Veränderungen der mitochondrialen Funktion zu bewerten, werden wir die mitochondriale Atmung (primäres Ergebnis) in permeabilisierten Fasern messen. Wir werden auch die Hypothese testen, dass die Kombination von HIIT und CoQ10 einen additiven Effekt bei der Erhöhung des Mitochondriengehalts und der Mitochondrienfusion bei Patienten mit ESRD (sekundäre Ergebnisse) hat. Wir werden auch das Transkriptom-Profiling mit RNA-Sequenzierung im Skelettmuskel evaluieren, um festzustellen, ob die Kombination aus HIIT und CoQ10 die Muskel-RNA-Expression der mitochondrialen Energiestoffwechselwege hochreguliert.