CoQ10 og motion for mitokondriel dysfunktion i Advance Nyresygdom

Skrøbelighed og sarkopeni hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD) Patienter i vedligeholdelseshæmodialyse (MHD) oplever skrøbelighed og sarkopeni. Ca. 73 % af patienterne er diagnosticeret med skrøbelighed på tidspunktet for påbegyndelse af dialyse. Skrøbelighed er en multisystemsvækkelse forbundet med sårbarhed over for stressfaktorer, og den er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​tre af følgende kriterier: utilsigtet vægttab, selvrapporteret udmattelse eller træthed, målt muskelsvaghed, langsom ganghastighed og lav fysisk aktivitet. Forekomsten af ​​skrøbelighed stiger med alderen; ca. 7 % af personer, der er ældre end 65 år, er diagnosticeret som svage. Skrøbelighed er til stede i yngre aldre hos patienter med ESRD på MHD end i den generelle befolkning, så mange som 44% af patienter med ESRD yngre end 40 år er svage. Sarkopeni, defineret som en reduktion i muskel- og/eller muskelstyrke, er almindelig hos patienter på MHD og bidrager væsentligt til skrøbelighedssyndromet i denne population.6 Tabet af muskelkraft er en af ​​komponenterne i skrøbelighedsfænotypen, og dårlig muskelfunktion er anerkendt som en væsentlig årsag til skrøbelighed.

Muskelmasse er blevet brugt som et surrogat af muskelfunktion. Mens faldet i muskelmasse normalt korrelerer med et fald i muskelstyrke, 11 har nyere undersøgelser vist, at tabet af muskelmasse ikke fuldt ud forklarer faldet i muskelfunktionen. Ligeledes har en undersøgelse i ældre individer vist, at faldet i styrke er hurtigere end faldet i muskelmasse. Desuden forhindrer vedligeholdelsen af ​​muskelmasse ikke nødvendigvis tab af muskelfunktion, hvilket tyder på, at musklens kvalitet kan spille en vigtig rolle i muskelfunktionen. Muskelabnormiteter, såsom fedtinfiltration og fibrose, kunne til dels forklare uoverensstemmelsen mellem muskelmasse og funktion. Mangel på fysisk aktivitet er en mulig årsag til øget intermuskulært fedt. En undersøgelse viste, at ensidig benophæng øgede intermuskulært fedt i lårmusklerne. I modsætning hertil reducerer aerob træning kombineret med vægttab intermuskulært fedt. En tidligere undersøgelse viste øget intermuskulært fedt hos patienter med ESRD sammenlignet med kontroller, et fund vi også har observeret i vores undersøgelser. Vores foreløbige data viste også, at intermuskulært fedt omvendt korrelerer med fysisk funktion hos patienter med ESRD, hvilket fremhæver behovet for at finde strategier, der forbedrer muskelkvalitet og fysisk funktion i denne population.

Træning ved ESRD Patienter med ESRD har reduceret muskelmasse og styrke sammenlignet med kontroller. Modstandsøvelser anses for at være den bedste form for træning til at øge muskelmasse og muskelstyrke. Flere undersøgelser har evalueret effekten af ​​modstandsøvelser på muskelmasse og styrke. I de fleste af disse undersøgelser fremkaldte modstandsøvelse ikke et passende svar sammenlignet med den generelle befolkning. En nylig undersøgelse, der brugte progressiv modstandstræning, viste en sammenlignelig stigning i muskelmasse mellem raske kontroller og patienter med ESRD, men det lykkedes ikke at vise en forbedring i fysisk funktion. En enkelt omgang modstandsøvelse øgede muskelproteinanabolske effekter; langsigtede virkninger synes dog at være gået i stå hos patienter med ESRD. Mange andre undersøgelser har evalueret effekten af ​​aerob træning på maksimalt iltforbrug (V̇O2peak) hos patienter med ESRD. Disse undersøgelser viste, at V̇O2peak i gennemsnit steg med 17%, dog er denne forbedring stadig mindre end den forudsagte aldersjusterede V̇O2peak. Disse data tyder på, at forskellige træningsstrategier skal testes for at undersøge forbedringer i fysisk funktion.

Højintensiv intervaltræning (HIIT) er en særlig type træning, der består af cyklusser med kort, højintensiv træning efterfulgt af en restitutionsperiode.35 I perioden med høj intensitet er målet at nå 75 % eller mere af spidseffekten. HIIT har stort set været uudforsket hos patienter med ESRD. Kun én tidligere pilotundersøgelse viste, at HIIT er gennemførligt og øget maksimal effekt og fysisk funktion, men ingen ændring i muskelmasse. patienter med ESRD på MHD. Fordelene ved HIIT frem for andre typer træningsregimer (f. modstandsøvelse) ligger i dens evne til at inducere mitokondriel biogenese og forbedre mitokondriel funktion. Det er dog stadig ukendt, om de mitokondrielle ændringer induceret af HIIT også forekommer hos patienter med ESRD.

Mitokondrielle abnormiteter i skeletmuskulatur hos patienter med ESRD Mitokondrier er afgørende for muskelmetabolisme og funktion. Vi og andre har tidligere vist, at mitokondrielle abnormiteter i skeletmuskulaturen er til stede hos patienter med ESRD. Disse abnormiteter omfatter en nedsat aktivitet af mitokondrielle enzymer, såsom citratsyntase og hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase, og unormal mitokondriel ultrastruktur. Vi fandt også, at mitokondrieindholdet er reduceret hos patienter med ESRD, sandsynligvis på grund af øget mitofagi og uhensigtsmæssig mitokondriel biogenese (generering af nye mitokondrier). Interessant nok viste en nylig undersøgelse i en musemodel af CKD, at reduktion i skeletmuskulaturens mitokondrieindhold ville gå forud for begyndelsen af ​​sarkopeni. Nylige undersøgelser tyder også på, at mitokondriel dysfunktion kan spille en rolle i patofysiologien af ​​sarkopeni. Således kan terapeutiske strategier, der sigter mod at bevare mitokondrienummer og funktion, være vigtige for at forhindre reduktion af muskelmasse og funktion hos patienter med ESRD.

Motion forbedrer mitokondriel funktion og inducerer mitokondriel biogenese hos unge og ældre raske individer. På den anden side reducerer mitokondriel dysfunktion træningseffektivitet og muskelpræstation. Kun tre tidligere undersøgelser har evalueret effekten af ​​træning på mitokondriel biologi hos patienter med CKD. En undersøgelse viste, at træning forhindrede faldet i mitokondrielt DNA-kopiantal snarere end at øge mitokondriel biogenese. En anden undersøgelse fandt en numerisk, men ikke-signifikant 15% stigning i succinatdehydrogenase (SDH) aktivitet efter 20 ugers udholdenhedstræning. Denne ændring i SDH-aktivitet, som nævnt af forfatterne, er relativt lille sammenlignet med stigningen på 40 % eller mere hos raske personer efter udholdenhedstræning. En nylig undersøgelse viste, at aerob træning øgede mitokondrielle enzymaktiviteter, men dette korrelerede ikke med ændringer i V̇O2peak. Disse data tyder på, at træningsinducerede iboende mitokondrielle ændringer kan være svækket hos patienter med ESRD på MHD. Ændringer i mitokondriel dynamik (dvs. fusion og fission af mitokondrier) forekommer også som reaktion på træning. Mitokondriel fusion fører til forstørrede mitokondrier og maksimerer den oxidative kapacitet. Mitokondriel fission resulterer i mindre mitokondrier og er afgørende for adskillelse og eliminering af beskadigede mitokondrier.68 Tidligere undersøgelser på mennesker har vist, at træning opregulerer både mitokondriel fusion og fission, men virkningerne af træning på mitokondriel dynamik hos patienter med ESRD forbliver stort set uudforsket.

Coenzym Q10 (CoQ10) som en strategi til at genoprette mitokondrie- og muskelfunktion i ESRD Brugen af ​​mitokondrie-målrettede terapier er en oplagt tilgang til at forbedre mitokondriefunktionen og dermed muskelfunktionen. CoQ10 (også kaldet ubiquinon) forbedrer mitokondriefunktionen ved at øge koblingen af ​​oxidativ phosphorylering og iltforbrug. CoQ10-tilskud er blevet brugt ved tilstande forbundet med mitokondriel dysfunktion, hos patienter med hypertension og ved statin-induceret myopati. CoQ10 er også blevet brugt til at forbedre muskelfunktionen. Adskillige undersøgelser har undersøgt effekten af ​​CoQ10-tilskud i forbindelse med træning, hvilket viser, at CoQ10 øger den anaerobe tærskel og det maksimale iltforbrug. Flere andre undersøgelser fandt ingen effekt af CoQ10 på træningskapaciteten, men disse undersøgelser blev udført hos personer med normale niveauer af CoQ10. Virkningerne af CoQ10 har vist sig gavnlige hos personer med lave plasmaniveauer af CoQ10, såsom ældre personer i statinbehandling og hos patienter med hjertesvigt. I sidstnævnte gruppe reducerede CoQ10-tilskud dødeligheden og forbedrede funktionsstatus. Der er også en interaktiv effekt af CoQ10 og træning hos patienter med hjertesvigt. Vi og andre har observeret lave niveauer af plasma CoQ10 hos patienter med ESRD.24, Vi observerede også en sammenhæng mellem CoQ10 redoxforhold og mitokondriel funktion hos patienter med ESRD (se foreløbige data). Vores gruppe fandt ud af, at CoQ10-tilskud øger CoQ10-plasmaniveauer og forbedrer CoQ10-redoxforholdet på en dosisafhængig måde. I en række undersøgelser har vores gruppe også vist, at CoQ10-tilskud reducerer isofuraner og forholdet mellem isofuraner og F2-isoprostaner hos patienter med ESRD, som er potentielle markører for mitokondriel dysfunktion.

En nylig systematisk gennemgang og meta-analyse har opsummeret beviserne for CoQ10-tilskud hos patienter med CKD, ikke i hæmodialyse, hvilket viser, at CoQ10 kan have en metabolisk gavnlig virkning, men anbefale mere randomiserede kliniske forsøg (RCT'er) for at understøtte dets brug. Hos patienter på MHD har et par undersøgelser vist en antioxidanteffekt af CoQ10 ved lignende doser, som vi foreslår at bruge i denne undersøgelse. En anden undersøgelse fandt også, at CoQ10-tilskud har en delvis effekt på oxidativt stress hos patienter på MHD. I modsætning hertil har to forskellige undersøgelser vist, at CoQ10 ikke påvirker træningspræstation, oxidativ stress eller diastolisk hjertefunktion hos patienter på MHD. Det er vigtigt at nævne, at sidstnævnte undersøgelser bruger en lavere dosis (200 mg/dag) end den dosis, vi foreslog i denne undersøgelse (1800 mg/dag). Desuden har ingen af ​​de tidligere undersøgelser evalueret kombinationen af ​​træning og CoQ10-tilskud. Derfor er der behov for strenge RCT'er til at definere effekten af ​​CoQ10 hos patienter på MHD. For nylig er det blevet vist, at knockout-mus for mitofusin 2, et protein involveret i mitokondriel fusion, har lave niveauer af mitokondriel CoQ10 og unormal mitokondriel respiration, en fænotype, der kan vendes ved CoQ10-tilskud.85 Mitofusin 2 kan spille en rolle ved eksport af nyligt syntetiseret CoQ10 ud af mitokondrierne.86, 87 Således kan unormal mitokondriel dynamik forklare de lave niveauer af CoQ10 hos patienter med ESRD. Alle disse data tyder på, at CoQ10-tilskud repræsenterer en ny strategi til at forbedre den underliggende unormale mitokondriefunktion og dynamik samt forbedre fordelene ved træning hos patienter med ESRD.

Specifikt mål 1: Test hypotesen om, at CoQ10 øger den gavnlige effekt af træning på mitokondriefunktionen hos patienter med ESRD på MHD. Vi antager, at kombinationen af ​​hjemmebaseret HIIT (HB-HIIT) og CoQ10 vil have en additiv effekt til at forbedre mitokondriefunktionen. Vi vil vurdere in vivo skeletmuskulaturens mitokondriefunktion målt ved 31P-magnetisk resonansspektroskopi (primært resultat) og fysisk præstation målt ved seks minutters gangtest (sekundært resultat).

Specifikt mål 2: Test hypotesen om, at en kombination af træningstræning og CoQ10 vil forbedre ex-vivo mitokondriel respiration hos patienter med ESRD på MHD. Til dette formål vil der blive udført muskelbiopsier hos patienter, der er indskrevet i vores kliniske forsøg. For at evaluere iboende ændringer i mitokondriel funktion vil vi måle mitokondriel respiration (primært resultat) i permeabiliserede fibre. Vi vil også teste hypotesen om, at kombinationen af ​​HIIT og CoQ10 har en additiv effekt til at øge mitokondrielt indhold og mitokondriel fusion hos patienter med ESRD (sekundære resultater). Vi vil også evaluere transkriptomprofileringen med RNA-sekventering i skeletmuskulatur for at bestemme, om HIIT- og CoQ10-kombinationen opregulerer muskel-RNA-ekspression af mitokondrielle energimetabolismeveje.