CoQ10 i ćwiczenia na dysfunkcję mitochondriów w zaawansowanej chorobie nerek

Osłabienie i sarkopenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) Pacjenci poddawani hemodializie podtrzymującej (MHD) doświadczają osłabienia i sarkopenii. U około 73% pacjentów w momencie rozpoczęcia dializy rozpoznaje się zespół słabości. Słabość jest zaburzeniem wieloukładowym związanym z podatnością na stresory i charakteryzuje się obecnością trzech z następujących kryteriów: niezamierzona utrata masy ciała, zgłaszane przez samych siebie wyczerpanie lub zmęczenie, mierzone osłabienie mięśni, niska prędkość chodu i mała aktywność fizyczna. Częstość występowania słabości wzrasta wraz z wiekiem; około 7% osób w wieku powyżej 65 lat jest diagnozowanych jako słabe. Słabość występuje w młodszym wieku u pacjentów z ESRD na MHD niż w populacji ogólnej, aż 44% pacjentów z ESRD w wieku poniżej 40 lat jest słabych. Sarkopenia, definiowana jako zmniejszenie siły i/lub mięśni, jest częsta u pacjentów z MHD i znacząco przyczynia się do zespołu słabości w tej populacji.6 Utrata siły mięśniowej jest jednym ze składników fenotypu słabości, a słaba funkcja mięśni jest uznawana za główną przyczynę słabości.

Masa mięśniowa została wykorzystana jako surogat funkcji mięśni. Podczas gdy spadek masy mięśniowej zwykle koreluje ze spadkiem siły mięśniowej, 11 ostatnich badań wykazało, że utrata masy mięśniowej nie w pełni wyjaśnia spadek funkcji mięśni. Podobnie badanie przeprowadzone na starszych osobach wykazało, że spadek siły jest szybszy niż spadek masy mięśniowej. Ponadto utrzymanie masy mięśniowej niekoniecznie zapobiega utracie funkcji mięśni, co sugeruje, że jakość mięśni może odgrywać ważną rolę w funkcjonowaniu mięśni. Nieprawidłowości mięśniowe, takie jak naciek tłuszczu i zwłóknienie, mogą częściowo wyjaśniać rozbieżność między masą mięśniową a funkcją. Brak aktywności fizycznej jest możliwą przyczyną zwiększonego tłuszczu międzymięśniowego. Badanie wykazało, że jednostronne zawieszenie nóg zwiększyło ilość tłuszczu międzymięśniowego w mięśniach ud. Natomiast ćwiczenia aerobowe w połączeniu z utratą wagi zmniejszają tkankę tłuszczową międzymięśniową. Poprzednie badanie wykazało zwiększoną ilość tłuszczu międzymięśniowego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w porównaniu z grupą kontrolną, co zaobserwowaliśmy również w naszych badaniach. Nasze wstępne dane wykazały również, że tłuszcz międzymięśniowy odwrotnie koreluje z funkcją fizyczną u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, co podkreśla potrzebę znalezienia strategii poprawiających jakość mięśni i sprawność fizyczną w tej populacji.

Ćwiczenia w ESRD Pacjenci ze ESRD mają zmniejszoną masę i siłę mięśni w porównaniu z grupą kontrolną. Ćwiczenia oporowe są uważane za najlepszy rodzaj ćwiczeń zwiększających masę mięśniową i siłę mięśni. W wielu badaniach oceniano wpływ ćwiczeń oporowych na masę i siłę mięśni. W większości z tych badań ćwiczenia oporowe nie wywołały odpowiedniej odpowiedzi w porównaniu z populacją ogólną. Niedawne badanie z wykorzystaniem progresywnego treningu oporowego wykazało porównywalny wzrost masy mięśniowej między zdrowymi osobami kontrolnymi a pacjentami ze schyłkową niewydolnością nerek, ale nie wykazało poprawy funkcji fizycznych. Pojedynczy atak ćwiczeń oporowych zwiększył efekty anaboliczne białek mięśniowych; jednak wydaje się, że długoterminowe skutki u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek są zahamowane. Wiele innych badań oceniało wpływ ćwiczeń aerobowych na szczytowe zużycie tlenu (V̇O2peak) u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Badania te wykazały, że średnio szczyt V̇O2 wzrósł o 17%, jednak poprawa ta jest nadal mniejsza niż przewidywany szczyt V̇O2 dostosowany do wieku. Dane te sugerują, że należy przetestować różne strategie ćwiczeń, aby zbadać poprawę funkcji fizycznych.

Trening interwałowy o wysokiej intensywności (HIIT) to szczególny rodzaj ćwiczeń składający się z cykli krótkich ćwiczeń o wysokiej intensywności, po których następuje okres regeneracji.35 W okresie wysokiej intensywności celem jest osiągnięcie 75% lub więcej szczytowej mocy wyjściowej. HIIT był w dużej mierze niezbadany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Tylko jedno wcześniejsze badanie pilotażowe wykazało, że HIIT jest wykonalny i zwiększa szczytową moc wyjściową oraz funkcje fizyczne, ale bez zmian w masie mięśniowej. pacjentów z ESRD na MHD. Korzyści płynące z HIIT w porównaniu z innymi rodzajami ćwiczeń (np. ćwiczenia oporowe) tkwią w jego zdolności do indukowania biogenezy mitochondriów i poprawy funkcji mitochondriów. Jednak nadal nie wiadomo, czy zmiany mitochondrialne wywołane przez HIIT występują również u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Nieprawidłowości mitochondrialne w mięśniach szkieletowych u pacjentów z ESRD Mitochondria mają kluczowe znaczenie dla metabolizmu i funkcji mięśni. My i inni wykazaliśmy wcześniej, że u pacjentów z ESRD występują nieprawidłowości mitochondrialne w mięśniach szkieletowych. Te nieprawidłowości obejmują zmniejszoną aktywność enzymów mitochondrialnych, takich jak syntaza cytrynianowa i dehydrogenaza hydroksyacylo-CoA oraz nieprawidłowa ultrastruktura mitochondriów. Stwierdziliśmy również, że zawartość mitochondriów jest zmniejszona u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, prawdopodobnie z powodu zwiększonej mitofagii i niewłaściwej biogenezy mitochondriów (generowanie nowych mitochondriów). Co ciekawe, niedawne badanie na mysim modelu CKD wykazało, że zmniejszenie zawartości mitochondriów w mięśniach szkieletowych poprzedza początek sarkopenii. Ostatnie badania sugerują również, że dysfunkcja mitochondriów może odgrywać rolę w patofizjologii sarkopenii. Zatem strategie terapeutyczne mające na celu zachowanie liczby i funkcji mitochondriów mogą być ważne w zapobieganiu redukcji masy i funkcji mięśni u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Ćwiczenia poprawiają funkcję mitochondriów i indukują biogenezę mitochondriów u młodych i starszych zdrowych osób. Z drugiej strony dysfunkcja mitochondriów zmniejsza wydolność wysiłkową i wydajność mięśni. Tylko trzy wcześniejsze badania oceniały wpływ ćwiczeń na biologię mitochondriów u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Jedno z badań wykazało, że ćwiczenia raczej zapobiegały spadkowi liczby kopii mitochondrialnego DNA niż zwiększały biogenezę mitochondriów. Inne badanie wykazało liczbowy, ale nieistotny 15% wzrost aktywności dehydrogenazy bursztynianowej (SDH) po 20 tygodniach treningu wytrzymałościowego. Ta zmiana aktywności SDH, jak wspominają autorzy, jest stosunkowo niewielka w porównaniu ze wzrostem o 40% lub więcej u osób zdrowych po treningu wytrzymałościowym. Niedawne badanie wykazało, że trening aerobowy zwiększał aktywność enzymów mitochondrialnych, ale nie korelowało to ze zmianami V̇O2peak. Dane te sugerują, że wewnętrzne zmiany mitochondrialne wywołane wysiłkiem fizycznym mogą być upośledzone u pacjentów ze ESRD na MHD. Zmiany w dynamice mitochondriów (tj. fuzja i rozszczepienie mitochondriów) występują również w odpowiedzi na ćwiczenia. Fuzja mitochondrialna prowadzi do powiększenia mitochondriów i maksymalizacji zdolności oksydacyjnych. Rozszczepienie mitochondriów skutkuje mniejszymi mitochondriami i ma kluczowe znaczenie dla segregacji i eliminacji uszkodzonych mitochondriów.68 Wcześniejsze badania na ludziach wykazały, że ćwiczenia zwiększają zarówno fuzję, jak i rozszczepienie mitochondriów, jednak wpływ ćwiczeń na dynamikę mitochondriów u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek pozostaje w dużej mierze niezbadany.

Koenzym Q10 (CoQ10) jako strategia przywracania funkcji mitochondriów i mięśni w ESRD Stosowanie terapii ukierunkowanych na mitochondria jest oczywistym podejściem do poprawy funkcji mitochondriów, aw konsekwencji funkcji mięśni. CoQ10 (zwany także ubichinonem) poprawia funkcję mitochondriów poprzez zwiększenie sprzężenia fosforylacji oksydacyjnej i zużycia tlenu. Suplementacja CoQ10 była stosowana w stanach związanych z dysfunkcją mitochondriów, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz w miopatii indukowanej statynami. CoQ10 był również używany do poprawy funkcji mięśni. W kilku badaniach zbadano wpływ suplementacji CoQ10 w połączeniu z treningiem fizycznym, wykazując, że CoQ10 zwiększa próg beztlenowy i szczytowe zużycie tlenu. Kilka innych badań nie wykazało wpływu CoQ10 na wydolność wysiłkową, jednak badania te przeprowadzono na osobach z normalnym poziomem CoQ10. Udowodniono, że działanie CoQ10 jest korzystne u osób z niskim poziomem CoQ10 w osoczu, takich jak osoby starsze leczone statynami i pacjenci z niewydolnością serca. W tej ostatniej grupie suplementacja CoQ10 zmniejszyła śmiertelność i poprawiła stan funkcjonalny. Występuje również interaktywny efekt CoQ10 i ćwiczeń u pacjentów z niewydolnością serca. My i inni zaobserwowaliśmy niski poziom CoQ10 w osoczu u pacjentów z ESRD.24, Zaobserwowaliśmy również związek między współczynnikiem redoks CoQ10 a funkcją mitochondriów u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz dane wstępne). Nasza grupa odkryła, że ​​suplementacja CoQ10 zwiększa poziom CoQ10 w osoczu i poprawia współczynnik redoks CoQ10 w sposób zależny od dawki. W serii badań nasza grupa wykazała również, że suplementacja CoQ10 zmniejsza izofurany i stosunek izofuranów do F2-izoprostanów u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, które są potencjalnymi markerami dysfunkcji mitochondriów.

Niedawny systematyczny przegląd i metaanaliza podsumowały dowody na suplementację CoQ10 u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, a nie poddawanych hemodializie, wykazując, że CoQ10 może mieć korzystny wpływ na metabolizm, ale zalecając więcej randomizowanych badań klinicznych (RCT) w celu poparcia jego stosowania. U pacjentów z MHD kilka badań wykazało przeciwutleniające działanie CoQ10 w podobnych dawkach, które proponujemy zastosować w tym badaniu. Inne badanie wykazało również, że suplementacja CoQ10 ma częściowy wpływ na stres oksydacyjny u pacjentów z MHD. Natomiast dwa różne badania wykazały, że CoQ10 nie wpływa na wydajność ćwiczeń, stres oksydacyjny ani rozkurczową czynność serca u pacjentów z MHD. Należy wspomnieć, że w tych ostatnich badaniach zastosowano niższą dawkę (200 mg/dobę) niż dawka, którą zaproponowaliśmy w tym badaniu (1800 mg/dobę). Ponadto żadne z poprzednich badań nie oceniało połączenia ćwiczeń i suplementacji CoQ10. Dlatego istnieje potrzeba przeprowadzenia rygorystycznych RCT w celu określenia wpływu CoQ10 na pacjentów z MHD Ostatnio wykazano, że myszy pozbawione mitofuzyny 2, białka zaangażowanego w fuzję mitochondriów, mają niski poziom mitochondrialnego CoQ10 i nieprawidłowe fenotyp, który można odwrócić poprzez suplementację CoQ10.85 Mitofuzyna 2 może odgrywać rolę w eksporcie nowo zsyntetyzowanego CoQ10 z mitochondriów.86, 87 Zatem nieprawidłowa dynamika mitochondriów może wyjaśniać niski poziom CoQ10 u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Wszystkie te dane sugerują, że suplementacja CoQ10 stanowi nową strategię poprawy podstawowych nieprawidłowych funkcji i dynamiki mitochondriów, a także zwiększenia korzyści z ćwiczeń u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Cel szczegółowy 1: Zbadanie hipotezy, że CoQ10 wzmacnia korzystny wpływ ćwiczeń na funkcje mitochondriów u pacjentów z ESRD na MHD. Stawiamy hipotezę, że połączenie domowej HIIT (HB-HIIT) i CoQ10 będzie miało addytywny wpływ na poprawę funkcji mitochondriów. Ocenimy in vivo funkcję mitochondriów mięśni szkieletowych mierzoną za pomocą spektroskopii rezonansu magnetycznego 31P (wynik główny) oraz sprawność fizyczną mierzoną za pomocą testu sześciominutowego marszu (wynik drugorzędny).

Cel szczegółowy 2: Zbadanie hipotezy, że połączenie treningu fizycznego i CoQ10 poprawi oddychanie mitochondrialne ex vivo u pacjentów z ESRD na MHD. W tym celu u pacjentów włączonych do naszego badania klinicznego zostaną wykonane biopsje mięśni. Aby ocenić wewnętrzne zmiany w funkcji mitochondriów, zmierzymy oddychanie mitochondrialne (pierwotny wynik) w przepuszczalnych włóknach. Przetestujemy również hipotezę, że kombinacja HIIT i CoQ10 ma efekt addytywny w zwiększaniu zawartości mitochondriów i fuzji mitochondriów u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (wyniki drugorzędne). Ocenimy również profilowanie transkryptomu za pomocą sekwencjonowania RNA w mięśniach szkieletowych, aby ustalić, czy kombinacja HIIT i CoQ10 zwiększa ekspresję RNA w mięśniach w mitochondrialnych szlakach metabolizmu energetycznego.