CoQ10 ed esercizio per la disfunzione mitocondriale nella malattia renale avanzata

Fragilità e sarcopenia nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) I pazienti in emodialisi di mantenimento (MHD) presentano fragilità e sarcopenia. A circa il 73% dei pazienti viene diagnosticata la fragilità al momento dell'inizio della dialisi. La fragilità è una menomazione multisistemica associata alla vulnerabilità ai fattori di stress ed è caratterizzata dalla presenza di tre dei seguenti criteri: perdita di peso non intenzionale, esaurimento o affaticamento auto-riferito, debolezza muscolare misurata, velocità di deambulazione lenta e scarsa attività fisica. La prevalenza della fragilità aumenta con l'età; circa il 7% degli individui di età superiore ai 65 anni viene diagnosticato come fragile. La fragilità è presente in età più giovane nei pazienti con ESRD su MHD rispetto alla popolazione generale, ben il 44% dei pazienti con ESRD di età inferiore ai 40 anni sono fragili. La sarcopenia, definita come una riduzione dei muscoli e/o della forza muscolare, è comune nei pazienti con MHD e contribuisce in modo significativo alla sindrome di fragilità in questa popolazione.6 La perdita di potenza muscolare è uno dei componenti del fenotipo di fragilità e la scarsa funzionalità muscolare è riconosciuta come una delle principali cause di fragilità.

La massa muscolare è stata utilizzata come surrogato della funzione muscolare. Mentre la diminuzione della massa muscolare di solito è correlata a una diminuzione della forza muscolare,11 studi recenti hanno dimostrato che la perdita di massa muscolare non spiega completamente la diminuzione della funzione muscolare. Allo stesso modo, uno studio su individui più anziani ha dimostrato che il declino della forza è più veloce del declino della massa muscolare. Inoltre, il mantenimento della massa muscolare non previene necessariamente la perdita della funzione muscolare, suggerendo che la qualità del muscolo può svolgere un ruolo importante nella funzione muscolare. Le anomalie muscolari, come l'infiltrazione di grasso e la fibrosi, potrebbero spiegare in parte la discrepanza tra massa muscolare e funzione. La mancanza di attività fisica è una possibile causa di aumento del grasso intermuscolare. Uno studio ha dimostrato che la sospensione unilaterale della gamba aumentava il grasso intermuscolare nei muscoli della coscia. Al contrario, l'esercizio aerobico combinato con la perdita di peso riduce il grasso intermuscolare. Uno studio precedente ha mostrato un aumento del grasso intermuscolare nei pazienti con ESRD rispetto ai controlli, una scoperta che abbiamo osservato anche nei nostri studi. I nostri dati preliminari hanno anche mostrato che il grasso intermuscolare è inversamente correlato alla funzione fisica nei pazienti con ESRD, evidenziando la necessità di trovare strategie che migliorino la qualità muscolare e la funzione fisica in questa popolazione.

Esercizio in ESRD I pazienti con ESRD hanno ridotto la massa muscolare e la forza rispetto ai controlli. L'esercizio di resistenza è considerato il miglior tipo di esercizio per aumentare la massa muscolare e la forza muscolare. Numerosi studi hanno valutato gli effetti dell'esercizio di resistenza sulla massa muscolare e sulla forza. Nella maggior parte di questi studi, l'esercizio di resistenza non è riuscito a suscitare una risposta adeguata rispetto alla popolazione generale. Uno studio recente, utilizzando un allenamento con esercizi di resistenza progressiva, ha mostrato un aumento comparabile della massa muscolare tra controlli sani e pazienti con ESRD, ma non è riuscito a mostrare un miglioramento della funzione fisica. Un singolo esercizio di resistenza ha aumentato gli effetti anabolici delle proteine ​​muscolari; tuttavia, gli effetti a lungo termine sembrano essere bloccati nei pazienti con ESRD. Molti altri studi hanno valutato l'effetto dell'esercizio aerobico sul consumo massimo di ossigeno (V̇O2peak) in pazienti con ESRD. Questi studi hanno mostrato che in media il V̇O2peak è aumentato del 17%, tuttavia, questo miglioramento è ancora inferiore al V̇O2peak corretto per l'età previsto. Questi dati suggeriscono che diverse strategie di esercizio devono essere testate per esaminare i miglioramenti nella funzione fisica.

L'allenamento ad intervalli ad alta intensità (HIIT) è un particolare tipo di esercizio che consiste in cicli di esercizi brevi e ad alta intensità seguiti da un periodo di recupero.35 Durante il periodo di alta intensità, l'obiettivo è raggiungere il 75% o più della potenza di picco. L'HIIT è stato in gran parte inesplorato nei pazienti con ESRD. Solo uno studio pilota precedente ha dimostrato che l'HIIT è fattibile e aumenta la potenza di picco e la funzione fisica, ma nessun cambiamento nella massa muscolare.in pazienti con malattia renale all'ultimo stadio in MHD. I vantaggi di HIIT rispetto ad altri tipi di regimi di esercizio (ad es. esercizio di resistenza) risiedono nella sua capacità di indurre la biogenesi mitocondriale e migliorare la funzione mitocondriale. Tuttavia, non è ancora noto se i cambiamenti mitocondriali indotti dall'HIIT si verifichino anche nei pazienti con ESRD.

Anomalie mitocondriali nel muscolo scheletrico nei pazienti con ESRD I mitocondri sono fondamentali per il metabolismo e la funzione muscolare. Noi e altri abbiamo precedentemente dimostrato che nei pazienti con ESRD sono presenti anomalie mitocondriali nel muscolo scheletrico. Queste anomalie includono una ridotta attività degli enzimi mitocondriali, come la citrato sintasi e l'idrossiacil-CoA deidrogenasi, e un'anormale ultrastruttura mitocondriale. Abbiamo anche scoperto che il contenuto mitocondriale è ridotto nei pazienti con ESRD, probabilmente a causa dell'aumento della mitofagia e della biogenesi mitocondriale inappropriata (generazione di nuovi mitocondri). È interessante notare che un recente studio su un modello murino di CKD ha mostrato che la riduzione del contenuto mitocondriale del muscolo scheletrico precederebbe l'insorgenza della sarcopenia. Studi recenti suggeriscono anche che la disfunzione mitocondriale può svolgere un ruolo nella fisiopatologia della sarcopenia. Pertanto, le strategie terapeutiche volte a preservare il numero e la funzione mitocondriale potrebbero essere importanti nel prevenire la riduzione della massa muscolare e della funzione nei pazienti con ESRD.

L'esercizio migliora la funzione mitocondriale e induce la biogenesi mitocondriale in individui sani giovani e anziani. D'altra parte, la disfunzione mitocondriale riduce l'efficienza dell'esercizio e le prestazioni muscolari. Solo tre studi precedenti hanno valutato l'effetto dell'esercizio sulla biologia mitocondriale nei pazienti con CKD. Uno studio ha dimostrato che l'esercizio ha impedito il declino del numero di copie del DNA mitocondriale piuttosto che aumentare la biogenesi mitocondriale. Un altro studio ha rilevato un aumento numerico ma non significativo del 15% dell'attività della succinato deidrogenasi (SDH) dopo 20 settimane di allenamento di resistenza. Questo cambiamento nell'attività SDH, come menzionato dagli autori, è relativamente piccolo rispetto all'aumento del 40% o superiore negli individui sani dopo l'allenamento di resistenza. Uno studio recente ha rilevato che l'allenamento aerobico aumentava le attività degli enzimi mitocondriali, ma ciò non era correlato ai cambiamenti nel V̇O2peak. Questi dati suggeriscono che i cambiamenti mitocondriali intrinseci indotti dall'esercizio potrebbero essere compromessi nei pazienti con ESRD su MHD. Anche i cambiamenti nelle dinamiche mitocondriali (cioè fusione e fissione dei mitocondri) si verificano in risposta all'esercizio. La fusione mitocondriale porta a mitocondri allargati e massimizza la capacità ossidativa. La fissione mitocondriale si traduce in mitocondri più piccoli ed è cruciale per la segregazione e l'eliminazione dei mitocondri danneggiati.68 Precedenti studi sugli esseri umani hanno dimostrato che l'esercizio sovraregola sia la fusione che la fissione mitocondriale, tuttavia, gli effetti dell'esercizio sulla dinamica mitocondriale nei pazienti con ESRD rimangono in gran parte inesplorati.

Coenzima Q10 (CoQ10) come strategia per ripristinare la funzione mitocondriale e muscolare nell'ESRD L'uso di terapie mirate ai mitocondri è un approccio ovvio per migliorare la funzione mitocondriale e di conseguenza la funzione muscolare. Il CoQ10 (chiamato anche ubiquinone) migliora la funzione mitocondriale aumentando l'accoppiamento della fosforilazione ossidativa e del consumo di ossigeno. L'integrazione di CoQ10 è stata utilizzata in condizioni associate a disfunzione mitocondriale, in pazienti con ipertensione e nella miopatia indotta da statine. Il CoQ10 è stato utilizzato anche per migliorare la funzione muscolare. Diversi studi hanno esplorato l'effetto dell'integrazione di CoQ10 in combinazione con l'allenamento fisico, dimostrando che il CoQ10 aumenta la soglia anaerobica e il consumo massimo di ossigeno. Diversi altri studi non hanno rilevato alcun effetto del CoQ10 sulla capacità di esercizio, tuttavia, questi studi sono stati condotti su individui con livelli normali di CoQ10. Gli effetti del CoQ10 si sono dimostrati benefici in individui con bassi livelli plasmatici di CoQ10, come gli anziani in terapia con statine e nei pazienti con insufficienza cardiaca. In quest'ultimo gruppo, l'integrazione di CoQ10 ha ridotto la mortalità e migliorato lo stato funzionale. Inoltre, c'è un effetto interattivo del CoQ10 e dell'esercizio nei pazienti con insufficienza cardiaca. Noi e altri abbiamo osservato bassi livelli di CoQ10 plasmatico in pazienti con ESRD.24, Abbiamo anche osservato un'associazione tra il rapporto redox del CoQ10 e la funzione mitocondriale nei pazienti con ESRD (vedi dati preliminari). Il nostro gruppo ha scoperto che l'integrazione di CoQ10 aumenta i livelli plasmatici di CoQ10 e migliora il rapporto redox di CoQ10 in modo dose-dipendente. In una serie di studi, il nostro gruppo ha anche dimostrato che l'integrazione di CoQ10 riduce gli isofurani e il rapporto tra isofurani e F2-isoprostani nei pazienti con ESRD, che sono potenziali marcatori di disfunzione mitocondriale.

Una recente revisione sistematica e una meta-analisi hanno riassunto le prove dell'integrazione di CoQ10 nei pazienti con insufficienza renale cronica, non in emodialisi, mostrando che il CoQ10 può avere effetti benefici sul metabolismo, ma raccomandando più studi clinici randomizzati (RCT) per supportarne l'uso. Nei pazienti con MHD, un paio di studi hanno mostrato un effetto antiossidante del CoQ10 a dosi simili che proponiamo di utilizzare in questo studio. Un altro studio ha anche scoperto che l'integrazione di CoQ10 ha un effetto parziale sullo stress ossidativo nei pazienti con MHD. Al contrario, due diversi studi hanno dimostrato che il CoQ10 non influisce sulle prestazioni fisiche, sullo stress ossidativo o sulla funzione cardiaca diastolica nei pazienti con MHD. È importante ricordare che questi ultimi studi utilizzano una dose inferiore (200 mg/die) rispetto alla dose da noi proposta in questo studio (1800 mg/die). Inoltre, nessuno degli studi precedenti ha valutato la combinazione di esercizio fisico e integrazione di CoQ10. Pertanto, vi è la necessità di RCT rigorosi per definire l'effetto del CoQ10 nei pazienti affetti da MHD Recentemente è stato dimostrato che i topi knockout per la mitofusina 2, una proteina coinvolta nella fusione mitocondriale, hanno bassi livelli di CoQ10 mitocondriale e respirazione mitocondriale anomala, un fenotipo che può essere invertito dall'integrazione di CoQ10.85 La mitofusina 2 può svolgere un ruolo nell'esportazione di CoQ10 appena sintetizzato fuori dai mitocondri.86, 87 Pertanto, dinamiche mitocondriali anormali possono spiegare i bassi livelli di CoQ10 nei pazienti con ESRD. Tutti questi dati suggeriscono che l'integrazione di CoQ10 rappresenta una nuova strategia per migliorare la funzione e la dinamica mitocondriale anormale sottostante, oltre a migliorare i benefici dell'esercizio nei pazienti con ESRD.

Obiettivo specifico 1: Testare l'ipotesi che il CoQ10 aumenti l'effetto benefico dell'esercizio sulla funzione mitocondriale nei pazienti con ESRD su MHD. Ipotizziamo che la combinazione di HIIT domiciliare (HB-HIIT) e CoQ10 avrà un effetto additivo nel migliorare la funzione mitocondriale. Valuteremo la funzione mitocondriale del muscolo scheletrico in vivo misurata mediante spettroscopia di risonanza magnetica 31P (esito primario) e le prestazioni fisiche misurate dal test del cammino di sei minuti (esito secondario).

Obiettivo specifico 2: Testare l'ipotesi che una combinazione di esercizio fisico e CoQ10 migliorerà la respirazione mitocondriale ex-vivo nei pazienti con ESRD su MHD. A tal fine, verranno eseguite biopsie muscolari nei pazienti arruolati nel nostro studio clinico. Per valutare i cambiamenti intrinseci nella funzione mitocondriale, misureremo la respirazione mitocondriale (outcome primario) nelle fibre permeabilizzate. Verificheremo anche l'ipotesi che la combinazione di HIIT e CoQ10 abbia un effetto additivo nell'aumentare il contenuto mitocondriale e la fusione mitocondriale nei pazienti con ESRD (outcome secondari). Valuteremo anche il profilo del trascrittoma con il sequenziamento dell'RNA nel muscolo scheletrico per determinare se la combinazione HIIT e CoQ10 sovraregola l'espressione dell'RNA muscolare delle vie del metabolismo energetico mitocondriale.