CoQ10 a cvičení pro mitochondriální dysfunkci u pokročilého onemocnění ledvin

Křehkost a sarkopenie u pacientů s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) U pacientů na udržovací hemodialýze (MHD) se vyskytuje křehkost a sarkopenie. Přibližně u 73 % pacientů je v době zahájení dialýzy diagnostikována křehkost. Křehkost je multisystémové poškození spojené se zranitelností vůči stresorům a je charakterizováno přítomností tří z následujících kritérií: neúmyslný úbytek hmotnosti, vyčerpání nebo únava, kterou si sami uvádějí, naměřená svalová slabost, pomalá rychlost chůze a nízká fyzická aktivita. Prevalence křehkosti se zvyšuje s věkem; přibližně 7 % jedinců starších 65 let je diagnostikováno jako křehké. Křehkost je přítomna v mladším věku u pacientů s ESRD na MHD než v běžné populaci, až 44 % pacientů s ESRD mladších 40 let je křehkých. Sarkopenie, definovaná jako snížení svalové a/nebo svalové síly, je běžná u pacientů s MHD a významně přispívá k syndromu křehkosti v této populaci.6 Ztráta svalové síly je jednou ze složek fenotypu křehkosti a špatná svalová funkce je považována za hlavní příčinu křehkosti.

Svalová hmota byla používána jako náhrada svalové funkce. Zatímco pokles svalové hmoty obvykle koreluje s poklesem svalové síly,11 nedávné studie ukázaly, že ztráta svalové hmoty plně nevysvětluje pokles svalové funkce. Stejně tak studie u starších jedinců prokázala, že úbytek síly je rychlejší než úbytek svalové hmoty. Kromě toho udržování svalové hmoty nemusí nutně zabránit ztrátě svalové funkce, což naznačuje, že kvalita svalu může hrát důležitou roli ve svalové funkci. Svalové abnormality, jako je tuková infiltrace a fibróza, by mohly částečně vysvětlit nesoulad mezi svalovou hmotou a funkcí. Nedostatek fyzické aktivity je možnou příčinou zvýšeného mezisvalového tuku. Studie ukázala, že jednostranné zavěšení nohou zvýšilo mezisvalový tuk ve stehenních svalech. Naproti tomu aerobní cvičení v kombinaci s hubnutím snižuje mezisvalový tuk. Předchozí studie ukázala zvýšený mezisvalový tuk u pacientů s ESRD ve srovnání s kontrolami, což je zjištění, které jsme také pozorovali v našich studiích. Naše předběžné údaje také ukázaly, že mezisvalový tuk nepřímo koreluje s fyzickou funkcí u pacientů s ESRD, což zdůrazňuje potřebu najít strategie, které zlepšují kvalitu svalů a fyzické funkce u této populace.

Cvičení u ESRD Pacienti s ESRD mají ve srovnání s kontrolami sníženou svalovou hmotu a sílu. Odporové cvičení je považováno za nejlepší typ cvičení pro zvýšení svalové hmoty a svalové síly. Mnoho studií hodnotilo účinky odporového cvičení na svalovou hmotu a sílu. Ve většině těchto studií rezistenční cvičení nevyvolalo odpovídající reakci ve srovnání s běžnou populací. Nedávná studie využívající progresivní trénink s odporovým cvičením ukázala srovnatelný nárůst svalové hmoty mezi zdravými kontrolami a pacienty s ESRD, ale neprokázala zlepšení fyzické funkce. Jediný záchvat odporu zvýšil anabolické účinky svalové bílkoviny; zdá se však, že dlouhodobé účinky jsou u pacientů s ESRD zastaveny. Mnoho dalších studií hodnotilo vliv aerobního cvičení na maximální spotřebu kyslíku (V̇O2peak) u pacientů s ESRD. Tyto studie ukázaly, že průměrný vrchol V02 se zvýšil o 17 %, avšak toto zlepšení je stále menší než předpokládaný vrchol V02 upravený podle věku. Tyto údaje naznačují, že je třeba testovat různé cvičební strategie, aby bylo možné prozkoumat zlepšení fyzických funkcí.

Vysoce intenzivní intervalový trénink (HIIT) je zvláštním typem cvičení, které se skládá z cyklů krátkého, vysoce intenzivního cvičení, po kterém následuje období zotavení.35 Během období vysoké intenzity je cílem dosáhnout 75 % nebo více špičkového výkonu. HIIT byl u pacientů s ESRD do značné míry neprozkoumaný. Pouze jedna předchozí pilotní studie ukázala, že HIIT je proveditelná a zvýšila špičkový výkon a fyzické funkce, ale žádná změna svalové hmoty. pacientů s ESRD na MHD. Výhody HIIT oproti jiným typům cvičebních režimů (např. odporové cvičení) spočívá v jeho schopnosti vyvolat mitochondriální biogenezi a zlepšit mitochondriální funkci. Stále však není známo, zda se mitochondriální změny vyvolané HIIT vyskytují také u pacientů s ESRD.

Mitochondriální abnormality v kosterním svalstvu u pacientů s ESRD Mitochondrie jsou kritické pro svalový metabolismus a funkci. My a další jsme již dříve ukázali, že mitochondriální abnormality v kosterním svalstvu jsou přítomny u pacientů s ESRD. Tyto abnormality zahrnují sníženou aktivitu mitochondriálních enzymů, jako je citrátsyntáza a hydroxyacyl-CoA dehydrogenáza, a abnormální mitochondriální ultrastrukturu. Také jsme zjistili, že obsah mitochondrií je snížen u pacientů s ESRD, pravděpodobně v důsledku zvýšené mitofágie a nevhodné mitochondriální biogeneze (generace nových mitochondrií). Je zajímavé, že nedávná studie na myším modelu CKD ukázala, že snížení mitochondriálního obsahu kosterního svalstva by předcházelo nástupu sarkopenie. Nedávné studie také naznačují, že mitochondriální dysfunkce může hrát roli v patofyziologii sarkopenie. Terapeutické strategie zaměřené na zachování počtu a funkce mitochondrií by tedy mohly být důležité při prevenci redukce svalové hmoty a funkce u pacientů s ESRD.

Cvičení zlepšuje mitochondriální funkce a indukuje mitochondriální biogenezi u mladých a starších zdravých jedinců. Na druhou stranu mitochondriální dysfunkce snižuje efektivitu cvičení a svalovou výkonnost. Pouze tři předchozí studie hodnotily vliv cvičení na mitochondriální biologii u pacientů s CKD. Jedna studie ukázala, že cvičení spíše zabránilo poklesu počtu kopií mitochondriální DNA než zvýšení mitochondriální biogeneze. Jiná studie zjistila numerický, ale nevýznamný 15% nárůst aktivity sukcinátdehydrogenázy (SDH) po 20 týdnech vytrvalostního tréninku. Tato změna aktivity SDH, jak zmiňují autoři, je relativně malá ve srovnání se zvýšením o 40 % a více u zdravých jedinců po tréninku vytrvalostního cvičení. Nedávná studie zjistila, že aerobní cvičení zvýšilo aktivity mitochondriálních enzymů, ale to nekorelovalo se změnami ve V̇O2peak. Tato data naznačují, že cvičením indukované vnitřní mitochondriální změny by mohly být narušeny u pacientů s ESRD na MHD. Změny v dynamice mitochondrií (tj. fúze a štěpení mitochondrií) se také objevují v reakci na cvičení. Mitochondriální fúze vede ke zvětšení mitochondrií a maximalizuje oxidační kapacitu. Mitochondriální štěpení má za následek menší mitochondrie a je klíčové pro segregaci a eliminaci poškozených mitochondrií.68 Předchozí studie na lidech ukázaly, že cvičení upreguluje jak mitochondriální fúzi, tak štěpení, avšak účinky cvičení na mitochondriální dynamiku u pacientů s ESRD zůstávají do značné míry neprozkoumané.

Koenzym Q10 (CoQ10) jako strategie obnovy mitochondriální a svalové funkce u ESRD Použití mitochondriálně cílených terapií je zřejmým přístupem ke zlepšení mitochondriální funkce a následně svalové funkce. CoQ10 (také nazývaný ubichinon) zlepšuje mitochondriální funkci zvýšením vazby oxidativní fosforylace a spotřeby kyslíku. Suplementace CoQ10 se používá u stavů spojených s mitochondriální dysfunkcí, u pacientů s hypertenzí a při myopatii vyvolané statiny. CoQ10 se také používá ke zlepšení svalové funkce. Několik studií zkoumalo účinek suplementace CoQ10 ve spojení se cvičením a ukázaly, že CoQ10 zvyšuje anaerobní práh a maximální spotřebu kyslíku. Několik dalších studií nezjistilo žádný vliv CoQ10 na kapacitu cvičení, nicméně tyto studie byly provedeny u jedinců s normálními hladinami CoQ10. Účinky CoQ10 byly prokázány jako příznivé u jedinců s nízkými hladinami CoQ10 v plazmě, jako jsou starší jedinci na statinové terapii a u pacientů se srdečním selháním. V posledně jmenované skupině suplementace CoQ10 snížila mortalitu a zlepšila funkční stav. Také existuje interaktivní účinek CoQ10 a cvičení u pacientů se srdečním selháním. My a další jsme pozorovali nízké hladiny CoQ10 v plazmě u pacientů s ESRD. Pozorovali jsme také souvislost mezi redoxním poměrem CoQ10 a mitochondriální funkcí u pacientů s ESRD (viz předběžná data). Naše skupina zjistila, že suplementace CoQ10 zvyšuje plazmatické hladiny CoQ10 a zlepšuje redoxní poměr CoQ10 v závislosti na dávce. V sérii studií naše skupina také prokázala, že suplementace CoQ10 snižuje u pacientů s ESRD isofurany a poměr isofuranů k F2-isoprostanům, což jsou potenciální markery mitochondriální dysfunkce.

Nedávný systematický přehled a metaanalýza shrnuly důkazy o suplementaci CoQ10 u pacientů s CKD, nikoli u hemodialýzy, což ukazuje, že CoQ10 může mít metabolické příznivé účinky, ale doporučuje více randomizovaných klinických studií (RCT) na podporu jeho použití. U pacientů s MHD prokázalo několik studií antioxidační účinek CoQ10 v podobných dávkách, jaké navrhujeme použít v této studii. Další studie také zjistila, že suplementace CoQ10 má částečný vliv na oxidační stres u pacientů s MHD. Naproti tomu dvě různé studie ukázaly, že CoQ10 neovlivňuje výkon při cvičení, oxidační stres nebo diastolickou srdeční funkci u pacientů s MHD. Je důležité zmínit, že posledně uvedené studie používají nižší dávku (200 mg/den) než dávka, kterou jsme navrhli v této studii (1800 mg/den). Také žádná z předchozích studií nehodnotila kombinaci cvičení a suplementace CoQ10. Proto existuje potřeba přísných RCT k definování účinku CoQ10 u pacientů na MHD Nedávno se ukázalo, že knockoutované myši pro mitofusin 2, protein zapojený do mitochondriální fúze, mají nízké hladiny mitochondriálního CoQ10 a abnormální mitochondriální dýchání. fenotyp, který lze zvrátit suplementací CoQ10.85 Mitofusin 2 může hrát roli při exportu nově syntetizovaného CoQ10 z mitochondrií.86, 87 Abnormální mitochondriální dynamika tedy může vysvětlit nízké hladiny CoQ10 u pacientů s ESRD. Všechny tyto údaje naznačují, že suplementace CoQ10 představuje novou strategii ke zlepšení základní abnormální mitochondriální funkce a dynamiky a také ke zvýšení přínosů cvičení u pacientů s ESRD.

Specifický cíl 1: Otestovat hypotézu, že CoQ10 zvyšuje příznivý účinek cvičení na mitochondriální funkci u pacientů s ESRD na MHD. Předpokládáme, že kombinace domácího HIIT (HB-HIIT) a CoQ10 bude mít aditivní účinek na zlepšení mitochondriální funkce. Budeme hodnotit in vivo mitochondriální funkci kosterního svalstva měřenou spektroskopií 31P-magnetické rezonance (primární výsledek) a fyzickou výkonnost měřenou šestiminutovým testem chůze (sekundární výsledek).

Specifický cíl 2: Otestovat hypotézu, že kombinace cvičení a CoQ10 zlepší ex-vivo mitochondriální dýchání u pacientů s ESRD na MHD. Za tímto účelem budou u pacientů zařazených do naší klinické studie prováděny svalové biopsie. Abychom vyhodnotili vnitřní změny mitochondriální funkce, budeme měřit mitochondriální dýchání (primární výsledek) v permeabilizovaných vláknech. Budeme také testovat hypotézu, že kombinace HIIT a CoQ10 má aditivní účinek na zvýšení mitochondriálního obsahu a mitochondriální fúze u pacientů s ESRD (sekundární výsledky). Budeme také hodnotit profilování transkriptomu pomocí sekvenování RNA v kosterním svalu, abychom určili, zda kombinace HIIT a CoQ10 upreguluje svalovou RNA expresi drah mitochondriálního energetického metabolismu.