CoQ10 e Exercício para Disfunção Mitocondrial em Doença Renal Avançada

Fragilidade e sarcopenia em pacientes com doença renal terminal (ESRD) Pacientes em hemodiálise de manutenção (MHD) apresentam fragilidade e sarcopenia. Aproximadamente 73% dos pacientes são diagnosticados com fragilidade no momento do início da diálise. A fragilidade é uma deficiência multissistêmica associada à vulnerabilidade a estressores e é caracterizada pela presença de três dos seguintes critérios: perda de peso não intencional, exaustão ou fadiga autorrelatada, fraqueza muscular medida, velocidade de caminhada lenta e baixa atividade física. A prevalência de fragilidade aumenta com a idade; aproximadamente 7% dos indivíduos com mais de 65 anos são diagnosticados como frágeis. A fragilidade está presente em idades mais jovens em pacientes com ESRD em MHD do que na população em geral, até 44% dos pacientes com ESRD com menos de 40 anos são frágeis. A sarcopenia, definida como uma redução no músculo e/ou na força muscular, é comum em pacientes em MHD e contribui significativamente para a síndrome de fragilidade nessa população.6 A perda de força muscular é um dos componentes do fenótipo de fragilidade, e a má função muscular é reconhecida como uma das principais causas de fragilidade.

A massa muscular tem sido usada como substituto da função muscular. Enquanto a diminuição da massa muscular geralmente se correlaciona com uma diminuição da força muscular,11 estudos recentes mostraram que a perda de massa muscular não explica totalmente a diminuição da função muscular. Da mesma forma, um estudo em indivíduos mais velhos mostrou que o declínio da força é mais rápido do que o declínio da massa muscular. Além disso, a manutenção da massa muscular não necessariamente evita a perda da função muscular, sugerindo que a qualidade do músculo pode desempenhar um papel importante na função muscular. Anormalidades musculares, como infiltração de gordura e fibrose, poderiam explicar em parte a discrepância entre massa e função muscular. A falta de atividade física é uma possível causa do aumento da gordura intermuscular. Um estudo mostrou que a suspensão unilateral da perna aumentou a gordura intermuscular nos músculos da coxa. Em contraste, o exercício aeróbico combinado com a perda de peso diminui a gordura intermuscular. Um estudo anterior mostrou aumento da gordura intermuscular em pacientes com insuficiência renal terminal em comparação com controles, achado que também observamos em nossos estudos. Nossos dados preliminares também mostraram que a gordura intermuscular se correlaciona inversamente com a função física em pacientes com insuficiência renal terminal, destacando a necessidade de encontrar estratégias que melhorem a qualidade muscular e a função física nessa população.

Exercício na doença renal terminal Pacientes com doença renal terminal têm massa muscular e força reduzidas em comparação com os controles. O exercício resistido é considerado o melhor tipo de exercício para aumentar a massa muscular e a força muscular. Vários estudos avaliaram os efeitos do exercício resistido na massa e força muscular. Na maioria desses estudos, o exercício resistido não conseguiu obter uma resposta adequada em comparação com a população em geral. Um estudo recente, usando treinamento de exercícios de resistência progressiva, mostrou um aumento comparável na massa muscular entre controles saudáveis ​​e pacientes com insuficiência renal terminal, mas falhou em mostrar uma melhora na função física. Uma única sessão de exercício de resistência aumentou os efeitos anabólicos da proteína muscular; no entanto, os efeitos a longo prazo parecem estagnados em pacientes com insuficiência renal terminal. Muitos outros estudos avaliaram o efeito do exercício aeróbico no pico de consumo de oxigênio (V̇O2pico) em pacientes com insuficiência renal terminal. Esses estudos mostraram que, em média, o V̇O2pico aumentou em 17%; no entanto, essa melhora ainda é menor do que o V̇O2pico previsto ajustado para a idade. Esses dados sugerem que diferentes estratégias de exercícios precisam ser testadas para examinar as melhorias na função física.

O treinamento intervalado de alta intensidade (HIIT) é um tipo específico de exercício que consiste em ciclos de exercícios breves e de alta intensidade seguidos por um período de recuperação.35 Durante o período de alta intensidade, o objetivo é atingir 75% ou mais da potência de pico. O HIIT tem sido amplamente inexplorado em pacientes com insuficiência renal terminal. Apenas um estudo piloto anterior mostrou que o HIIT é viável e aumentou o pico de potência e a função física, mas nenhuma mudança na massa muscular. pacientes com insuficiência renal terminal em MHD. Os benefícios do HIIT sobre outros tipos de regimes de exercícios (por exemplo, exercício de resistência) residem em sua capacidade de induzir a biogênese mitocondrial e melhorar a função mitocondrial. No entanto, ainda não se sabe se as alterações mitocondriais induzidas pelo HIIT também ocorrem em pacientes com doença renal terminal.

Anormalidades mitocondriais no músculo esquelético em pacientes com ESRD As mitocôndrias são críticas para o metabolismo e a função muscular. Nós e outros já mostramos anteriormente que anormalidades mitocondriais no músculo esquelético estão presentes em pacientes com doença renal terminal. Essas anormalidades incluem uma diminuição da atividade das enzimas mitocondriais, como citrato sintase e hidroxiacil-CoA desidrogenase, e ultraestrutura mitocondrial anormal. Também descobrimos que o conteúdo mitocondrial é reduzido em pacientes com doença renal terminal, provavelmente devido ao aumento da mitofagia e biogênese mitocondrial inadequada (geração de novas mitocôndrias). Curiosamente, um estudo recente em um modelo de camundongo com DRC mostrou que a redução no conteúdo mitocondrial do músculo esquelético precederia o início da sarcopenia. Estudos recentes também sugerem que a disfunção mitocondrial pode desempenhar um papel na fisiopatologia da sarcopenia. Assim, estratégias terapêuticas visando preservar o número e a função mitocondrial podem ser importantes na prevenção da redução da massa e função muscular em pacientes com doença renal terminal.

O exercício melhora a função mitocondrial e induz a biogênese mitocondrial em indivíduos saudáveis ​​jovens e idosos. Por outro lado, a disfunção mitocondrial reduz a eficiência do exercício e o desempenho muscular. Apenas três estudos anteriores avaliaram o efeito do exercício na biologia mitocondrial em pacientes com DRC. Um estudo mostrou que o exercício impediu o declínio no número de cópias do DNA mitocondrial, em vez de aumentar a biogênese mitocondrial. Outro estudo encontrou um aumento numérico, mas não significativo, de 15% na atividade da succinato desidrogenase (SDH) após 20 semanas de treinamento de resistência. Essa mudança na atividade do SDH, conforme mencionado pelos autores, é relativamente pequena em comparação com o aumento de 40% ou mais em indivíduos saudáveis ​​após o treinamento de exercícios de resistência. Um estudo recente descobriu que o treinamento aeróbico aumentou as atividades das enzimas mitocondriais, mas isso não se correlacionou com as mudanças no V̇O2pico. Esses dados sugerem que as alterações mitocondriais intrínsecas induzidas pelo exercício podem ser prejudicadas em pacientes com ESRD em MHD. Alterações na dinâmica mitocondrial (isto é, fusão e fissão das mitocôndrias) também ocorrem em resposta ao exercício. A fusão mitocondrial leva a mitocôndrias aumentadas e maximiza a capacidade oxidativa. A fissão mitocondrial resulta em mitocôndrias menores e é crucial para a segregação e eliminação das mitocôndrias danificadas.68 Estudos anteriores em humanos mostraram que o exercício regula tanto a fusão quanto a fissão mitocondrial, no entanto, os efeitos do exercício na dinâmica mitocondrial em pacientes com ESRD permanecem amplamente inexplorados.

Coenzima Q10 (CoQ10) como uma estratégia para restaurar a função mitocondrial e muscular na doença renal terminal O uso de terapias direcionadas à mitocôndria é uma abordagem óbvia para melhorar a função mitocondrial e, consequentemente, a função muscular. A CoQ10 (também chamada de ubiquinona) melhora a função mitocondrial aumentando o acoplamento da fosforilação oxidativa e o consumo de oxigênio. A suplementação de CoQ10 tem sido usada em condições associadas à disfunção mitocondrial, em pacientes com hipertensão e em miopatia induzida por estatinas. CoQ10 também tem sido usado para melhorar a função muscular. Vários estudos exploraram o efeito da suplementação de CoQ10 em conjunto com o treinamento físico, mostrando que a CoQ10 aumenta o limiar anaeróbico e o consumo máximo de oxigênio. Vários outros estudos não encontraram nenhum efeito da CoQ10 na capacidade de exercício, no entanto, esses estudos foram conduzidos em indivíduos com níveis normais de CoQ10. Os efeitos da CoQ10 provaram ser benéficos em indivíduos com baixos níveis plasmáticos de CoQ10, como idosos em terapia com estatinas e em pacientes com insuficiência cardíaca. No último grupo, a suplementação com CoQ10 reduziu a mortalidade e melhorou o estado funcional. Além disso, há um efeito interativo da CoQ10 e do exercício em pacientes com insuficiência cardíaca. Nós e outros observamos baixos níveis de CoQ10 plasmática em pacientes com ESRD.24, Também observamos uma associação entre a razão redox CoQ10 e a função mitocondrial em pacientes com ESRD (ver dados preliminares). Nosso grupo descobriu que a suplementação de CoQ10 aumenta os níveis plasmáticos de CoQ10 e melhora a taxa redox de CoQ10 de maneira dose-dependente. Em uma série de estudos, nosso grupo também mostrou que a suplementação de CoQ10 reduz os isofuranos e a proporção de isofuranos para F2-isoprostanos em pacientes com ESRD, que são marcadores potenciais de disfunção mitocondrial.

Uma recente revisão sistemática e metanálise resumiram as evidências da suplementação de CoQ10 em pacientes com DRC, não em hemodiálise, mostrando que a CoQ10 pode ter efeitos metabólicos benéficos, mas recomendando mais ensaios clínicos randomizados (RCTs) para apoiar seu uso. Em pacientes em MHD, alguns estudos mostraram um efeito antioxidante da CoQ10 em doses semelhantes às que propomos usar neste estudo. Outro estudo também descobriu que a suplementação de CoQ10 tem um efeito parcial no estresse oxidativo em pacientes em MHD. Em contraste, dois estudos diferentes mostraram que a CoQ10 não afeta o desempenho do exercício, o estresse oxidativo ou a função cardíaca diastólica em pacientes em MHD. É importante mencionar que estes últimos estudos utilizam uma dose menor (200 mg/dia) do que a dose que propusemos neste estudo (1800 mg/dia). Além disso, nenhum dos estudos anteriores avaliou a combinação de exercícios e suplementação de CoQ10. Portanto, há a necessidade de RCTs rigorosos para definir o efeito da CoQ10 em pacientes em MHD Recentemente, foi demonstrado que camundongos knockout para mitofusina 2, uma proteína envolvida na fusão mitocondrial, têm baixos níveis de CoQ10 mitocondrial e respiração mitocondrial anormal, um fenótipo que pode ser revertido pela suplementação de CoQ10.85 A mitofusina 2 pode desempenhar um papel na exportação de CoQ10 recém-sintetizada para fora da mitocôndria.86, 87 Assim, a dinâmica mitocondrial anormal pode explicar os baixos níveis de CoQ10 em pacientes com insuficiência renal terminal. Todos esses dados sugerem que a suplementação de CoQ10 representa uma nova estratégia para melhorar a função e a dinâmica mitocondrial anormal subjacente, bem como aumentar os benefícios do exercício em pacientes com ESRD.

Objetivo Específico 1: Testar a hipótese de que a CoQ10 aumenta o efeito benéfico do exercício na função mitocondrial em pacientes com ESRD em MHD. Nossa hipótese é que a combinação de HIIT domiciliar (HB-HIIT) e CoQ10 terá um efeito aditivo na melhoria da função mitocondrial. Avaliaremos in vivo a função mitocondrial do músculo esquelético medida por espectroscopia de ressonância magnética 31P (desfecho primário) e o desempenho físico medido pelo teste de caminhada de seis minutos (desfecho secundário).

Objetivo Específico 2: Testar a hipótese de que uma combinação de treinamento físico e CoQ10 melhorará a respiração mitocondrial ex-vivo em pacientes com ESRD em MHD. Para este objetivo, biópsias musculares serão realizadas em pacientes inscritos em nosso ensaio clínico. Para avaliar as mudanças intrínsecas na função mitocondrial, vamos medir a respiração mitocondrial (resultado primário) em fibras permeabilizadas. Também testaremos a hipótese de que a combinação de HIIT e CoQ10 tem um efeito aditivo no aumento do conteúdo mitocondrial e da fusão mitocondrial em pacientes com ESRD (desfechos secundários). Também avaliaremos o perfil do transcriptoma com sequenciamento de RNA no músculo esquelético para determinar se a combinação HIIT e CoQ10 regula positivamente a expressão de RNA muscular das vias do metabolismo energético mitocondrial.