乳房切除術後の術後疼痛を治療するための超音波ガイド下経皮的凍結神経融解術

すべての参加者は引き続き、地元の治療センターの標準的かつ慣習的な術後鎮痛薬を受けます。そのため、参加者が他の方法で研究に登録しなかった場合よりも鎮痛の程度が低くなるリスクはありません。 凍結神経融解術は、標準的な地域の施設標準鎮痛治療に加えて行われます。

研究者らは、凍結神経融解症が以下の疼痛に対する効果的な非オピオイド治療法であるかどうかを判断するために、実用的、多施設、無作為化、トリプルマスク（研究者、参加者、統計学者）、偽/プラセボ対照、並行群、ヒト被験者の臨床試験を提案しています。乳房切除。 参加者は、6つのセンターで募集された、片側または両側の乳房切除術を受けている個人です。

• Walter Reed National Military Medical Center、メリーランド州ベセスダ
• ノースカロライナ州フォートブラッグのウォマック陸軍医療センター
• カリフォルニア大学サンディエゴ、サンディエゴ、カリフォルニア州
• フロリダ大学、フロリダ州ゲインズビル
• Cedars-Sinai、カリフォルニア州ロサンゼルス
• クリーブランド クリニック、クリーブランド、オハイオ州

妊娠の可能性がある妊娠可能年齢の女性の場合、妊娠していない状態を確認するために、研究介入の前に尿のサンプルが収集されます。 参加者には、末梢静脈 (IV) カテーテルが挿入され、標準的な非侵襲的モニター (血圧カフ、パルス酸素濃度計、5 誘導心電図) が適用され、フェイスマスクを介して酸素が投与されます。 ミダゾラムとフェンタニル (IV) は、手順全体を通して必要に応じて患者の快適さのために滴定されます。

末梢神経ブロック。 すべての登録センターが、標準治療の一環として末梢ブロックを提供しているわけではありません。 この試験は実用的な設計であるため、研究への参加によって施設の現在の慣行が変わることはありません。 局所診療に術後の連続末梢神経ブロックが含まれる場合、神経周囲カテーテルを針先から 2 ～ 5 cm 挿入し、針をカテーテルから抜き取り、カテーテルを閉塞性滅菌包帯で固定します。

参加者は、次の 2 つの治療のいずれかに割り当てられます。

1. 凍結神経融解症
2. 偽凍結神経融解症（プラセボ対照）

無作為化は、施設、手術部位（片側対両側）、および腋窩病変（なし/生検対解剖）を1：1の比率で、ランダムに選択したブロックサイズで層別化します。 無作為化リストは、結果研究部門の情報学部門（オハイオ州クリーブランドのクリーブランドクリニック）によって統計分析ソフトウェアのコンピューター生成表を使用して作成されます。 治療グループの割り当ては、介入後のすべてのエンドポイントを収集して照合するために使用されるのと同じ安全な Web ベースのシステム (REDCap) を介して、登録サイトに伝えられます。

凍結神経溶解プローブは、(1)亜酸化窒素を遠位端に通過させて凍結温度を誘導することができます。または (2) ガスが遠位端に到達しないように、プローブの近位端で亜酸化窒素を排出し、温度変化を生じさせません (PainBlocker、Epimed、Farmers Branch、TX)。 後者は、温度変化がなければ氷球が形成されず、したがって標的神経が影響を受けないため、偽の手順です。 重要なことに、これらのプローブは外観上区別がつかず、使用中には見えないコネクタの下側の識別スタンプによってのみ区別されます。 研究介入を管理する研究者は、安全な Web ベースのシステムを使用して治療グループの割り当てにアクセスし、適切なプローブを凍結神経溶解装置に取り付けます。 したがって、すべての研究者、参加者、および臨床スタッフは、手順を実行するマスクされていない個人を除いて、治療グループの割り当てに対してマスクされます (その後、参加者と接触することはありません)。 プローブの遠位端に形成されたアイスボールは、アクティブな治療により、超音波ではっきりと見えるため、凍結神経溶解術を行っている個人をマスクすることは不可能です。プラセボ参加者にアイスボールがないことも同様に明らかです. 神経全体の直径が適切に処理され、比較的動かないままであることを確認するために、2 つの凍結/解凍サイクルを通してプローブとターゲットの神経を継続的に視覚化することが不可欠です。 これは、プロバイダーをマスクするために亜酸化窒素の投与中に超音波がオフになっている場合は達成できません。

研究介入。 2番目から6番目の胸部肋間神経は、同側の手術側で治療されます（両側手術の場合は両側）。 カーブド アレイ トランスデューサを使用して、肋横関節のすぐ遠位にある各治療肋骨のすぐ下の肋間神経を超音波を使用して視覚化します。 傍脊椎ブロックのない参加者の場合、リドカイン 1% の皮膚膨疹をトランスデューサのすぐ下に上げて、皮膚を麻酔します。 IV のような中空のイントロデューサが皮膚を通して挿入され、標的の神経に導かれます。 末梢神経ブロックからの麻酔された肋間神経のない参加者の場合、リドカイン 1.5-2.0% 2 mL は、凍結神経融解サイクル中に麻酔を提供するために、凍結融解プローブ導入の前にイントロデューサーを通じて注入されます。

ポータブル凍結神経溶解装置 (PainBlocker、Epimed、テキサス州ファーマーズ ブランチ、図) は、適切なプローブ (アクティブまたは偽) と亜酸化窒素と共に使用されます。 14 g のプローブは、肋間神経に隣接するまで、現在配置されているイントロデューサの長さに沿って挿入されます。 凍結神経溶解装置は、1 分間の解凍で区切られた 2 分間のガス活性化 (アクティブまたは偽) の 2 つのサイクルを使用してトリガーされます。 オブザーバーは、サイクルの時間を計り、適切な治療期間を確保するために、2 分間および 1 分間の期間が終了したことを研究者に示します。 イントロデューサとプローブが取り除かれ、このプロセスが、治療される追加の肋間神経ごとに繰り返されます。 両側乳房切除術の場合、傍脊椎神経ブロック/カテーテルおよび研究介入は、同じプローブを使用して反対側で繰り返されます。

術中コース。 この試験の実用的な性質のため、研究者は各センターの標準的な慣行をできるだけ変更せず、現在の慣行に介入を追加した結果を調査することを目指しています. したがって、調査官は、全身麻酔薬の種類、腋窩郭清、オピオイド投与、局所麻酔薬補充などの術中要因を記録します。ただし、研究者は現在の標準的な慣行を変更する必要はありません。

術後経過。 この試験の実用的な設計により、標準的な局所補助鎮痛薬が使用されます。 分析目的のために、すべてのオピオイドは経口オキシコドン等価物に変換されます。 凍結神経溶解療法の後、この介入に関して患者は何もする必要はありません。 たとえば、硬膜外注入とは対照的に、管理する注入ポンプや補充する麻酔液はありません。 術後持続末梢神経ブロックを提供する登録センターでは、局所プロトコルに従ってロピバカインまたはブピバカインの注入が行われ、退院前の術後 1 日目または 2 日目にカテーテルが取り外されます。

研究の完了後、結果は電子的に、または米国郵政公社によって、登録されたすべての参加者に、非技術的 (例: 「素人」) 言語を使用した書面で郵送されます。

結果の測定 (エンドポイント)。 研究者は、信頼性と妥当性が確立され、評価者間の不一致が最小限に抑えられ、世界保健機関および臨床試験における方法、測定、および疼痛評価に関するイニシアチブ (IMMPACT ）コンセンサスステートメント（以下の表1）。および月 2、3、6、9、および 12)。

統計計画とデータ分析

主な特定の目的: 乳房切除後の術後オピオイド必要量および鎮痛に対する凍結神経融解の効果を決定すること。

仮説 1: オピオイドの消費量は、通常の慣習的な鎮痛と比較して、凍結神経融解症の手術後の最初の 2 か月で大幅に減少します。

仮説 2: 手術の痛みは、通常および慣習的な鎮痛と比較して、凍結神経融解症の手術後最初の 2 か月以内に大幅に減少します (数値評価尺度で測定)。

主要エンドポイント: 凍結神経溶解術が通常の通常の鎮痛よりも優れていると主張するには、上記の仮説 1 と 2 の少なくとも一方が優れている必要があり、他方は少なくとも非劣っていなければなりません。

二次的な特定の目的: 乳房切除後の身体的および情緒的機能および慢性疼痛に対する凍結神経融解の効果を決定すること。

仮説 3: 身体的および情緒的機能は、通常および慣習的な鎮痛と比較して、凍結神経融解症の手術後最初の 2 か月以内に大幅に改善されます (簡易疼痛インベントリーの干渉ドメインで測定)。

仮説 4: 慢性疼痛の発生率は、通常の慣習的な鎮痛と比較して、凍結神経融解術の手術後 6 か月および 12 か月で有意に減少します。

仮説 5: 慢性疼痛の強度は、通常および慣習的な鎮痛と比較して、凍結神経融解術の手術後 6 か月および 12 か月で大幅に減少します (数値評価尺度で測定)。

ベースライン共変量のバランスは、絶対標準化差 (ASD) を使用して評価されます:50 すなわち、標準偏差で割った平均値または割合の差。 ASD > 0.1 は不均衡を示すと見なされ、これらの変数は統計分析で調整されます。 分析は、修正された治療意図を使用して実行されます（つまり、研究治療を受けた患者は、無作為化されたグループに従って分析されます）。 研究の全体的なタイプ I エラー率は、並行ゲートキーピング手順を使用して制御されます (研究全体のタイプ I エラー率の制御を参照)。

主な目的 (仮説 1 および 2)。 研究者は、共同仮説検定フレームワークを使用して、オピオイド消費 (仮説 1) および平均疼痛スコア (仮説 2) に対する凍結神経融解症の治療効果を推定します。 研究者は、オピオイド消費と疼痛スコアの両方で非劣性であり、手術後の最初の 2 か月間のアウトカムの少なくとも 1 つで優れている場合、凍結神経溶解療法が標準治療と比較してより効果的であると結論付けます。 研究者は疼痛スコアとオピオイド消費の結果の両方で非劣性を要求するため、非劣性試験には複数のテストの調整は必要ありません。

非劣性テスト。

仮説 1 (オピオイド消費)。 累積オピオイドの仮定は、通常、対数正規分布です。 したがって、治験責任医師は、線形回帰モデルを使用して、2 か月で対数変換された累積オピオイド消費に対する治療効果を評価します。 治験責任医師は、幾何平均（治療/プラセボ）の比率についてアルファを0.025、NIデルタを1.2と仮定した片側検定を使用して、標準治療に対する凍結神経融解のNIを検定します。 すべてのオピオイドは、経口オキシコドン同等物に変換されます。

仮説 2 (平均疼痛スコア)。 治験責任医師は、片側検定を使用し、片側アルファを 0.025 と仮定して、標準治療に対する凍結神経融解症の非劣性 (NI) をテストします。 主要な痛みの結果は、最初の 2 か月間 (60 日; AUC-60) の患者の「平均」痛みスコアの曲線下面積 (AUC) になります。 この結果の非劣性 (NI) デルタは、AUC-60 で 1.2 の幾何平均の比率になります。 AUC-60 は歪んでおり、ゼロ値の割合があると予想されるため、研究者は対数変換 (AUC-60 + 1) に対する 2 サンプル t 検定で治療効果を推定します。 幾何平均比の上位 95% 信頼区間が NI デルタを下回る場合、非劣性と結論付けられます。

優越性テスト。 痛みとオピオイドの使用の両方で NI が見つかった場合、治験責任医師は、全体の片側アルファが 0.025 の片側検定 (上記で指定した一次分析を使用) を使用して、累積オピオイド消費量と平均疼痛 AUC-60 のそれぞれの優位性を検定します。 . 優越性には 2 つの検定があるため、研究者はホルム-ボンフェローニ補正を適用し、小さい P 値には 0.025/2、大きい P 値には 0.025 の有意基準を使用します。 疼痛スコアの感度分析についても、同様のテストが実施されます。 少なくとも疼痛スコアまたはオピオイド消費で優れており、少なくとも両方で劣っていないことが判明した場合、凍結神経溶解術は標準治療よりも疼痛管理に効果的であると結論付けられ、共同帰無仮説は棄却されます。

最初の 60 日間の二次的な痛みの転帰。 平均、現在、最小および最悪の疼痛スコア、ならびに同側の腕を上げる疼痛のそれぞれについて、治験責任医師は平均疼痛スコアについて上記のすべての分析を実施し、1) 時間ごとの治療を評価する時間の経過に伴うすべての測定値を使用した線形混合効果モデルでの相互作用、および 2) ホルム-ボンフェローニ手順を使用して、各結果変数内の時点全体でタイプ I エラーを制御しながら、各時点での治療効果を推定および報告します。

平均疼痛スコア方法論の感度分析。 AUCの分析に加えて、治験責任医師は、患者の「平均」疼痛スコアに対する治療効果を、時間の経過に伴う同じ個人のスコア全体で自己回帰(AR[1])相関構造を仮定した線形混合効果モデルを使用して評価します。 要因は、介入、時間 (カテゴリ)、およびベースラインの平均疼痛スコアです。 次に、研究者は、分子が推定治療効果から 1 ポイントの NI デルタを差し引いたもので、分母が推定治療効果の標準誤差である片側 t 検定で非劣性を検定します。 別の感度分析では、研究者は自己回帰相関構造を持つ混合効果比例オッズ モデルを使用して、痛みのスコアに対する治療効果を序数の結果として評価します。

仮説 3 (身体的および情緒的機能)。 患者の身体的および感情的機能は、1) 簡易疼痛インベントリー (BPI) の干渉ドメイン、および 2) 患者健康アンケート (PHQ-2) を使用して評価されます。 BPI 干渉サブスケールの場合、介入の効果は、仮説 2 および 3 のように最初の 2 か月にわたって評価されます。患者の AUC を一次分析として使用し、ベースライン BPI 干渉ドメイン スコアを調整する線形混合モデルを二次分析として使用します。 治験責任医師は、線形混合効果モデルで最初の 12 か月全体の結果をさらに分析し、各時点で治療グループを比較し、「最初の 60 日間の二次的な痛みの結果」の下の主な目的で指定されているようにタイプ I エラーを制御します。 3〜12か月で患者健康アンケート（PHQ-2）によって評価されるうつ病に対する介入の効果は、治療効果を中央値の差（95％CI）として推定して、毎回ウィルコクソン順位和検定によって分析されます。 19,20 さらに、臨床部位を調整する比例オッズロジスティック回帰分析が各時点で実施されます。

仮説 4 と 5 (慢性痛)。 6 か月および 12 か月のそれぞれで患者が経験する最大/最悪の痛み (順序尺度) に対する介入の効果は、各時点で別々のウィルコクソン順位和検定によって評価され、治療効果は中央値の差 (95%) として推定されます。 CI）。 さらに、臨床部位を調整する比例オッズロジスティック回帰分析が各時点で実施されます。 第二に、6 か月と 12 か月のそれぞれでの痛みの存在に対する介入の効果 (バイナリ - はい/いいえ) は、カイ二乗分析と相対リスク (95% CI)、および Cochran-Mantel を使用して評価されます。臨床部位によって層別化されたヘンゼル検査。

スタディ全体のタイプ I エラー コントロール。 研究者は、並行ゲートキーピング手順を使用して、研究全体のタイプ I エラーを 0.05 に制御します。 したがって、この手順のために、研究者は研究結果を 7 つの順序付けられたセットに (先験的に) 優先順位付けしました (表 5、次のページ)。 分析はその順序で進行し、現在のセットの少なくとも 1 つの結果が有意に達した場合にのみ、テストは各「ゲート」を通って次のセットに進みます。 各セットの有意水準は、前のセットの有意でない結果に対する累積ペナルティの 0.05 倍になります (つまり、前のセット全体の有意なテストの割合の累積積に等しい「棄却ゲイン係数」)。 セット内では、必要に応じて多重比較手順 (Holm-Bonferroni 補正) を使用して、タイプ I エラーを適切なレベルに制御します。 最初のセットは、α=0.025 での非劣性と優越性の両側共同仮説検定を表しますが、共同仮説検定を変更せずに、研究者は対応する両側アルファ水準 0.05 をゲートキーピングに使用します。他のすべてのセットには 2 が含まれるためです。テイルテスト。 ゲートキーピング表にリストされている結果の一部は、繰り返し測定に対する全体的な評価です。 統計的手法で詳述されているように、治療効果は個々の時点で評価することもできます。 このような評価は、ゲートキーピングの枠組みに従って進められ、1) タイプ I エラーは繰り返し測定全体にわたって制御され、2) ゲートキーピングの結果により正式なテスト/推論から除外された結果変数に対して推論は行われません。

並行ゲートキーピング手順 [2022 年 12 月 12 日、7 人の参加者が登録された後に改訂されました。この研究は実用的な試験であり、すべての登録センターが標準治療の一環として末梢神経ブロックおよび/または神経周囲局所麻酔薬注入を含むわけではないためです。したがって、予想されるオピオイド消費量と疼痛スコアは、単一施設のパイロット研究と比較して、すべてのグループで高くなります]

セット: 時間枠... 次のセットへのパスが必要

1. H1/H2 - 関節仮説 - オピオイドと痛み 必要条件: NI の両方、少なくとも 1 つの 2 か月間の優位性、関節 H0 の拒否 (1 つの関節テスト)
2. H3 - BPI 干渉サブスケール 2 か月、この結果の重要性
3. H4/H5 - 慢性疼痛: (1) 発生率および (2) 最悪の痛み 6 か月、いずれかの結果に有意性あり H4/H5
4. H4/H5 - 慢性疼痛: (1) 発生率および (2) 12 か月間の最悪の痛み、H4/H5 のいずれかの結果に対する有意性
5. H2 - 必要な各グループの割合
6. H1 - すべての時点で中等度以下 (NRS < 7) の痛みを経験した各グループの割合 2 か月、結果 5 または 6 のいずれかの有意性
7. H3 - うつ病スクリーニング PHQ-2 6 & 12 ヶ月 いずれかの結果の重要性

中間分析。 治験責任医師は、拘束力のない無益性境界を設定したグループ シーケンシャル デザインを使用し、計画された最大登録者数の 50% で中間分析を実施して、介入の有効性/無益性を評価します。 具体的には、研究者は、-4 のガンマ パラメーターを使用して全体的なアルファ レベル (監視有効性) を 0.025 に維持し、-4 のガンマ パラメーターを使用して検出力を 90% (監視ベータ、タイプ II エラー) に維持します。 対立仮説の下では、1 回目と 2 回目の分析で有効性 (および括弧内は無益性) の境界を超える累積確率は、0.33 (0.01) と 0.90 (0.10) になります。 共同仮説検定フレームワークの下で、研究者は、結果の両方で NI を検出し、いずれか 1 つの結果で優越性を検出する 90% の検出力を持つことを目指しています。

サンプルサイズの正当化と検出力分析。 完全な研究のサンプルサイズの計算と検出力の分析は、パイロット試験からの推定値によって通知されました。 調査員は、主な目的の共同仮説検定を棄却するために 90% の力を持つことを計画しています。

オピオイド。 パイロット研究 (N=30) では、60 日間の累積オピオイド消費量の中央値 [四分位数] は、対照群で 91 [15, 146]、治療群で 3 [0, 15] でした。 幾何平均の比率 [95% CI] は 0.13 [0.03, 0.54] であり、60 日間の累積オピオイド消費量の 87% 推定相対パーセント減少を示しています。 調査員は、1.4 の変動係数 (CV) を観察しました。 非劣性: 0.70 の幾何平均比、1.2 の NI デルタ、0.025 のアルファ、および 1.4 の CV を仮定すると、研究者は帰無仮説を棄却する 96.2% の力を持つことになります。 優越性: 各グループの患者数 108 人のサンプル サイズは、CV を 1.4、片側アルファを 0.0125 と仮定し、中間分析を調整した後、0.57 の幾何平均比 (治療/プラセボ) を検出する検出力が 95.0% になります。 .

痛み。 パイロット研究 (N=30) では、AUC-60 の中央値 [四分位数] は、対照群で 29 [16, 67]、治療群で 1 [0, 4] でした。 幾何平均の比率 [95% CI] は 0.10 [0.04, 0.27] であり、プラセボに対する治療で 60 日間の疼痛スコアの 90% 推定相対パーセント減少を示しています。 調査員は、1.4 の変動係数 (CV) を観察しました。 非劣性: AUC-60 の幾何平均の真の比率が 0.71、NI デルタが 1.2、片側アルファが 0.025、CV が 1.4 であると仮定すると、グループあたり 108 人の患者のサンプルサイズは、95.3% の検出力で非劣性を検出します。中間分析を調整した後の凍結鎮痛と対照の比較。 優越性: 各グループの 108 人の患者のサンプル サイズは、1.4 の CV、0.0125 の片側アルファを仮定し、中間分析を調整した後、0.57 の幾何平均比 (治療/プラセボ) を検出する検出力が 95.0% になります。 . 同じサンプル サイズで、研究者は、アルファ = 0.0125、標準偏差 2.5、クラス内相関係数 (ICC) 0.55、および平均クラスター サイズ (測定値参加者) の 7.

共同仮説検定の検出力。 治験責任医師は、90% の力で共同帰無仮説を棄却できます。たとえば、痛みスコアの優越性に対する 95% の力に、オピオイドに対する非劣性に対する 96% の力を掛けると、2 つの結果が独立していると仮定して 91% になります。

フォローアップの損失。 私たちのパイロット研究 (n = 30) では、1 年間の追跡調査期間中、失われた患者はいませんでした。 ただし、これは、同じまたは他の登録センターの将来のコホートとは異なる可能性がある、患者の固有のサブセットである可能性があります。 以前の多施設臨床試験に基づいて、研究者は、各グループの参加者の最大 7% が 2 か月の主要な結果評価に達する前に研究から脱落すると予想されると推定しています。 これらの欠落データについて、研究者は、観察されたすべてのベースラインおよび結果データに関するデータを使用して、治療意図および多重代入 (連鎖方程式 (MICE) の多重代入) を使用します。

サンプルサイズの再見積もり。 最初の中間分析 (最大登録者数の 50%) で、研究者は疼痛スコアの分散と ICC、およびオピオイドの CV を推定し、必要なサンプル サイズを再推定します。 すべての分析は、臨床部位を調整するか (回帰モデルなど)、層別化変数として考慮します (Cochran-Mantel-Haenszel 相対リスク分析など)。 Statistical Analytic Software (Carey, North Carolina)、R プログラミング言語 (The R Project for Statistical Computing)、および East 5.3 ソフトウェア (Cytel Inc.) をすべての分析に使用します。