Ultraschallgeführte perkutane Kryoneurolyse zur Behandlung postoperativer Schmerzen nach Mastektomie

Alle Teilnehmer erhalten weiterhin standardmäßige und übliche postoperative Analgetika ihres lokalen Behandlungszentrums, sodass kein Risiko besteht, dass die Teilnehmer eine geringere Analgesie erhalten, als wenn sie sich ansonsten nicht in die Studie eingeschrieben hätten. Das Kryoneurolyse-Verfahren wird zusätzlich zu den standardmäßigen analgetischen Standardbehandlungen der örtlichen Institution durchgeführt.

Die Forscher schlagen eine pragmatische, multizentrische, randomisierte, dreifach maskierte (Ermittler, Teilnehmer, Statistiker), Schein-/Placebo-kontrollierte, Parallelarm-Klinische Studie mit Menschen vor, um festzustellen, ob Kryolyse eine wirksame Nicht-Opioid-Behandlung für Schmerzen nach der Behandlung ist Mastektomie. Die Teilnehmer sind Personen, die sich einer unilateralen oder bilateralen Mastektomie unterziehen und an 6 Zentren rekrutiert werden:

• Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, Maryland
• Womack Army Medical Center, Fort Bragg, North Carolina
• UC San Diego, San Diego, Kalifornien
• Universität von Florida, Gainesville, Florida
• Zedern-Sinai, Los Angeles, Kalifornien
• Cleveland-Klinik, Cleveland, Ohio

Bei Frauen im gebärfähigen Alter mit der Möglichkeit einer Schwangerschaft wird vor Studieninterventionen eine Urinprobe entnommen, um einen nicht schwangeren Zustand zu bestätigen. Den Teilnehmern wird ein peripherer intravenöser (IV) Katheter eingeführt, standardmäßige nichtinvasive Monitore angelegt (Blutdruckmanschette, Pulsoximeter, 5-Kanal-EKG) und Sauerstoff über eine Gesichtsmaske verabreicht. Midazolam und Fentanyl (IV) werden für den Komfort des Patienten während des gesamten Verfahrens nach Bedarf titriert, wobei sichergestellt wird, dass die Patienten weiterhin auf verbale Hinweise ansprechen.

Periphere Nervenblockade. Nicht alle Aufnahmezentren bieten periphere Blockaden als Teil ihres Versorgungsstandards an. Aufgrund des pragmatischen Designs dieser Studie wird die Studienteilnahme die derzeitige Praxis einer Institution nicht verändern. Wenn die örtliche Praxis eine postoperative kontinuierliche periphere Nervenblockade vorsieht, wird ein Perineuralkatheter 2-5 cm hinter der Nadelspitze eingeführt, die Nadel über den Katheter zurückgezogen und der Katheter mit einem okklusiven sterilen Verband fixiert.

Die Teilnehmer werden einer von zwei Behandlungen zugeteilt:

1. Kryolyse
2. Schein-Kryoneurolyse (Placebo-Kontrolle)

Die Randomisierung wird nach Aufnahmeeinrichtung, Operationsstelle (unilateral vs. bilateral) und axillärer Beteiligung (keine/Biopsie vs. Dissektion) in einem Verhältnis von 1:1 und in zufällig ausgewählten Blockgrößen stratifiziert. Randomisierungslisten werden unter Verwendung von computergenerierten Tabellen der Statistical Analysis Software von der Informatikabteilung des Department of Outcomes Research (Cleveland Clinic, Cleveland, OH) erstellt. Die Zuweisung der Behandlungsgruppen wird über dasselbe sichere webbasierte System (REDCap) an die Registrierungsstellen übermittelt, das auch zum Sammeln und Zusammenstellen aller Endpunkte nach der Intervention verwendet wird.

Es sind Kryolyse-Sonden erhältlich, die entweder (1) Distickstoffmonoxid zum distalen Ende leiten und Gefriertemperaturen hervorrufen; oder (2) das Lachgas am proximalen Ende der Sonde entlüften, sodass kein Gas das distale Ende erreicht, was zu keiner Temperaturänderung führt (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, TX). Letzteres ist ein Scheinverfahren, da sich ohne die Temperaturänderung keine Eiskugel bildet und somit der Zielnerv nicht in Mitleidenschaft gezogen wird. Wichtig ist, dass diese Sonden äußerlich nicht zu unterscheiden sind und sich nur durch einen Identifizierungsstempel auf der Unterseite des Steckers unterscheiden, der während des Gebrauchs nicht sichtbar ist. Der Prüfarzt, der die Studienintervention durchführt, greift über das sichere webbasierte System auf die Behandlungsgruppenzuordnung zu und bringt die entsprechende Sonde am Kryolysegerät an. Daher werden alle Prüfer, Teilnehmer und klinischen Mitarbeiter für die Zuweisung zur Behandlungsgruppe maskiert, mit Ausnahme der unmaskierten Person, die das Verfahren durchführt (und anschließend keinen Kontakt mit dem Teilnehmer hat). Eine Maskierung der Person, die die Kryolyse durchführt, ist nicht möglich, da die Eiskugel, die sich am distalen Ende der Sonde bildet, - bei aktiver Behandlung - im Ultraschall deutlich sichtbar ist; und das Fehlen eines Eisballs für Placebo-Teilnehmer ist ebenso klar. Es ist wichtig, die Sonde und den Zielnerv während der beiden Einfrier-/Auftauzyklen kontinuierlich zu visualisieren, um sicherzustellen, dass der gesamte Nervendurchmesser angemessen behandelt wird und relativ bewegungslos bleibt. Dies kann nicht erreicht werden, wenn der Ultraschall während der Lachgasverabreichung abgeschaltet wird, um den Anbieter zu maskieren.

Studienintervention. Auf der ipsilateralen Operationsseite werden die 2.-6. Brustnerven interkostal behandelt (bilateral bei bilateralen chirurgischen Eingriffen). Unter Verwendung eines Curved-Array-Schallkopfs wird der Interkostalnerv mittels Ultraschall direkt unterhalb jeder behandelten Rippe unmittelbar distal des Costotransversalgelenks sichtbar gemacht. Bei Teilnehmern ohne paravertebrale Blockade wird eine Hautquaddel mit Lidocain 1 % unmittelbar unterhalb des Schallkopfs angehoben, um die Haut zu betäuben. Ein IV-ähnlicher Hohlbohrer wird durch die Haut eingeführt und zum Zielnerv geführt. Bei Teilnehmern ohne anästhesierte Interkostalnerven aufgrund einer peripheren Nervenblockade wird Lidocain 1,5–2,0 % 2 ml vor der Einführung der Kryolysesonde durch die Einführhilfe injiziert, um während der Kryolysezyklen eine Anästhesie bereitzustellen.

Ein tragbares Kryolysegerät (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, TX; Abbildung) wird mit der geeigneten Sonde (entweder aktiv oder Schein) und Lachgas verwendet. Die 14-g-Sonde wird entlang der aktuell platzierten Einführhilfe eingeführt, bis sie neben dem Interkostalnerv liegt. Das Kryolysegerät wird durch 2 Zyklen mit 2-minütiger Gasaktivierung (aktiv oder Schein) ausgelöst, die durch eine 1-minütige Abtauung getrennt sind. Ein Beobachter wird die Zyklen zeitlich festlegen und dem Prüfarzt anzeigen, wann die 2- und 1-Minuten-Perioden abgeschlossen sind, um eine angemessene Behandlungsdauer sicherzustellen. Der Einführer und die Sonde werden entfernt und dieser Vorgang wird für jeden weiteren zu behandelnden Interkostalnerv wiederholt. Bei bilateralen Mastektomien werden die paravertebrale Nervenblockade/der Katheter und der Studieneingriff auf der kontralateralen Seite mit derselben Sonde wiederholt.

Intraoperativer Verlauf. Aufgrund des pragmatischen Charakters dieser Studie zielen die Forscher darauf ab, die Standardpraxis jedes Zentrums so wenig wie möglich zu ändern und eher die Ergebnisse einer Hinzufügung der Intervention zur aktuellen Praxis zu untersuchen. Die Untersucher erfassen daher intraoperative Faktoren wie Art der Vollnarkose, Axilladissektion, Opioidverabreichung und Lokalanästhetika-Supplementierung; Die Ermittler werden jedoch keine Änderungen an der derzeitigen Standardpraxis fordern.

Postoperativer Verlauf. Aufgrund des pragmatischen Designs dieser Studie werden standardmäßige lokale ergänzende Analgetika verwendet. Zu Analysezwecken werden alle Opioide in orale Oxycodon-Äquivalente umgerechnet. Nach einer Kryolyse-Behandlung müssen die Patienten bezüglich dieses Eingriffs nichts unternehmen. Anders als bei epiduralen Infusionen muss beispielsweise keine Infusionspumpe verwaltet oder Anästhesieflüssigkeit nachgefüllt werden. In Aufnahmezentren, die eine postoperative kontinuierliche periphere Nervenblockade bereitstellen, werden die Ropivacain- oder Bupivacain-Infusionen nach lokalem Protokoll verabreicht, wobei die Katheter am 1. oder 2. postoperativen Tag vor der Entlassung aus dem Krankenhaus entfernt werden.

Nach Abschluss der Studie werden die Ergebnisse elektronisch oder durch den United States Postal Service an alle eingeschriebenen Teilnehmer in schriftlicher Form in nicht-technischer Sprache (z. B. „Laien“) versandt.

Ergebnismessungen (Endpunkte). Die Prüfärzte haben Ergebnismessungen ausgewählt, die sich als zuverlässig und gültig erwiesen haben, mit minimaler Diskrepanz zwischen den Ratern, und von der Weltgesundheitsorganisation und der Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT ) Konsenserklärung (Tabelle 1, unten).5 Endpunkte werden zu Studienbeginn (vor der Operation am postoperativen Tag 0) sowie an den postoperativen Tagen 1, 2, 3, 4, 7, 21, 30, 45 bewertet; und Monate 2, 3, 6, 9 und 12).

Statistischer Plan und Datenanalyse

Primäres spezifisches Ziel: Bestimmung der Wirkung der Kryoneurolyse auf den postoperativen Opioidbedarf und die Analgesie nach Mastektomie.

Hypothese 1: Der Opioidverbrauch wird in den ersten zwei Monaten nach der Operation mit Kryoneurolyse im Vergleich zu gewöhnlicher und herkömmlicher Analgesie signifikant verringert sein.

Hypothese 2: Operationsschmerzen werden innerhalb der ersten zwei Monate nach der Operation mit Kryoneurolyse im Vergleich zu gewöhnlicher und üblicher Analgesie (gemessen mit einer numerischen Bewertungsskala) signifikant verringert.

Primärer Endpunkt: Um zu behaupten, dass die Kryolyse der üblichen und üblichen Analgesie überlegen ist, muss mindestens eine der obigen Hypothesen 1 und 2 überlegen sein, während die andere mindestens nicht unterlegen ist.

Sekundäre spezifische Ziele: Bestimmung der Wirkung der Kryolyse auf die körperliche und emotionale Funktionsfähigkeit und chronische Schmerzen nach Mastektomie.

Hypothese 3: Die körperliche und emotionale Funktionsfähigkeit wird innerhalb der ersten zwei Monate nach der Operation mit Kryoneurolyse im Vergleich zu gewöhnlicher und herkömmlicher Analgesie signifikant verbessert (gemessen mit der Interferenzdomäne des Brief Pain Inventory).

Hypothese 4: Die Inzidenz chronischer Schmerzen wird 6 und 12 Monate nach einer Operation mit Kryoneurolyse im Vergleich zu üblichen und üblichen Analgetika signifikant verringert.

Hypothese 5: Die Intensität chronischer Schmerzen wird 6 und 12 Monate nach der Operation mit Kryoneurolyse im Vergleich zu gewöhnlicher und üblicher Analgesie (gemessen mit einer numerischen Bewertungsskala) signifikant verringert.

Das Gleichgewicht der Basislinien-Kovariaten wird anhand der absoluten standardisierten Differenz (ASD) bewertet:50 d. h. Differenz der Mittelwerte oder Anteile dividiert durch die Standardabweichung. ASD > 0,1 wird als Hinweis auf ein Ungleichgewicht angesehen, und diese Variablen werden in den statistischen Analysen angepasst. Die Analysen werden mit modifizierter Behandlungsabsicht durchgeführt (d. h. Patienten, die eine Studienbehandlung erhalten haben, werden nach der Gruppe analysiert, in die sie randomisiert wurden). Die allgemeine Fehlerquote 1. Art der Studie wird mithilfe eines parallelen Gatekeeping-Verfahrens kontrolliert (siehe Kontrolle der studienweiten Fehlerquote 1. Art).

Primäres Ziel (Hypothesen 1 und 2). Die Forscher werden die Behandlungswirkung der Kryolyse auf den Opioidkonsum (Hypothese 1) und den durchschnittlichen Schmerzwert (Hypothese 2) unter Verwendung eines gemeinsamen Rahmens für Hypothesentests abschätzen. Die Prüfärzte werden zu dem Schluss kommen, dass die Kryolyse im Vergleich zur Standardbehandlung wirksamer ist, wenn sie sowohl beim Opioidverbrauch als auch beim Schmerz-Score nicht unterlegen und in den ersten 2 Monaten nach der Operation bei mindestens einem der Ergebnisse überlegen ist. Für Nichtunterlegenheitstests ist keine Anpassung für Mehrfachtests erforderlich, da die Prüfärzte Nichtunterlegenheit sowohl in Bezug auf den Schmerzwert als auch auf die Ergebnisse des Opioidkonsums verlangen.

Nichtunterlegenheitstest.

Hypothese 1 (Opioidkonsum). Die kumulative Opioidannahme ist typischerweise log-normalverteilt. Die Prüfärzte werden daher die Behandlungswirkung auf den logarithmisch transformierten kumulativen Opioidkonsum nach 2 Monaten unter Verwendung eines linearen Regressionsmodells bewerten. Die Prüfärzte testen den NI der Kryolyse nach Behandlungsstandard unter Verwendung eines einseitigen Tests unter der Annahme von Alpha von 0,025 und NI Delta von 1,2 für das Verhältnis der geometrischen Mittel (Behandlung/Placebo). Alle Opioide werden in orale Oxycodon-Äquivalente umgewandelt.

Hypothese 2 (Durchschnittlicher Schmerzwert). Die Prüfärzte testen die Nichtunterlegenheit (NI) der Kryoneurolyse gegenüber dem Behandlungsstandard unter Verwendung von 1-seitigen Tests und unter der Annahme eines 1-seitigen Alpha von 0,025. Das primäre Schmerzergebnis ist die Fläche unter der Kurve (AUC) der „durchschnittlichen“ Schmerzwerte des Patienten über die ersten 2 Monate (60 Tage; AUC-60). Für dieses Ergebnis ist das Delta der Nichtunterlegenheit (NI) ein Verhältnis der geometrischen Mittel von 1,2 in der AUC-60. Da erwartet wird, dass AUC-60 verzerrt ist und einen gewissen Anteil an Nullwerten aufweist, schätzen die Prüfärzte den Behandlungseffekt mit einem t-Test mit zwei Stichproben auf der logarithmisch transformierten (AUC-60 + 1). Auf Nichtunterlegenheit wird geschlossen, wenn das obere 95-%-Konfidenzintervall des Verhältnisses der geometrischen Mittel unter dem NI-Delta liegt.

Überlegenheitstest. Wenn NI sowohl beim Schmerz als auch beim Opioidkonsum festgestellt wird, testen die Prüfärzte die Überlegenheit sowohl beim kumulativen Opioidkonsum als auch beim durchschnittlichen Schmerz-AUC-60 unter Verwendung von 1-seitigen Tests (unter Verwendung der oben angegebenen Primäranalysen) mit einem 1-seitigen Alpha von insgesamt 0,025 . Da es zwei Überlegenheitstests gibt, wenden die Ermittler eine Holm-Bonferroni-Korrektur an und verwenden ein Signifikanzkriterium von 0,025/2 für den kleineren P-Wert und 0,025 für den größeren. Ähnliche Tests werden für die Sensitivitätsanalysen für den Schmerz-Score durchgeführt. Die Kryoneurolyse wird bei der Schmerzbehandlung wirksamer als die Standardversorgung und die Gelenk-Null-Hypothese wird abgelehnt, wenn sie zumindest in Bezug auf den Schmerzwert oder den Opioidkonsum als überlegen und in beiden Fällen zumindest nicht unterlegen befunden wird.

Sekundäre Schmerzergebnisse in den ersten 60 Tagen. Für jeden durchschnittlichen, aktuellen, geringsten und schlimmsten Schmerzwert sowie den Schmerz bei ipsilateralem Anheben des Arms führen die Ermittler alle oben beschriebenen Analysen für den durchschnittlichen Schmerzwert durch, sowie 1) die Bewertung der Behandlung nach Zeit Interaktion in einem linearen Mixed-Effects-Modell unter Verwendung aller Messungen über die Zeit und 2) Schätzen und Berichten des Behandlungseffekts zu jedem Zeitpunkt, während der Typ-I-Fehler über Zeitpunkte hinweg innerhalb jeder Ergebnisvariablen unter Verwendung des Holm-Bonferroni-Verfahrens kontrolliert wird.

Sensitivitätsanalysen für die Methodik der durchschnittlichen Schmerzbewertung. Zusätzlich zur Analyse der AUC bewerten die Prüfärzte den Behandlungseffekt auf die „durchschnittlichen“ Schmerzwerte des Patienten im Laufe der Zeit unter Verwendung eines linearen Modells mit gemischten Effekten, wobei eine autoregressive (AR[1]) Korrelationsstruktur über die Werte für dieselbe Person im Laufe der Zeit angenommen wird. Faktoren sind Intervention, Zeit (kategorisch) und durchschnittlicher Ausgangsschmerzwert. Die Prüfärzte prüfen dann die Nichtunterlegenheit mit einem einseitigen t-Test, bei dem der Zähler der geschätzte Behandlungseffekt minus dem NI-Delta von 1 Punkt und der Nenner der Standardfehler des geschätzten Behandlungseffekts ist. In einer weiteren Sensitivitätsanalyse verwenden die Forscher ein proportionales Odds-Modell mit gemischten Effekten mit einer autoregressiven Korrelationsstruktur, um den Behandlungseffekt auf den Schmerz-Score als ordinales Ergebnis zu bewerten.

Hypothese 3 (Körperliche und emotionale Funktion). Die körperliche und emotionale Funktionsfähigkeit der Patienten wird anhand von 1) dem Interferenzbereich des Brief Pain Inventory (BPI) und 2) dem Patient Health Questionnaire (PHQ-2) bewertet. Für die BPI-Interferenz-Subskala wird die Wirkung der Intervention über die ersten 2 Monate wie in Hypothese 2 und 3 bewertet – unter Verwendung der Patienten-AUC als primäre Analyse und eines linearen gemischten Modells, das um den BPI-Interferenz-Domain-Score der Baseline als sekundäre Analyse angepasst wird. Die Prüfärzte werden das Ergebnis über die gesamten ersten 12 Monate in einem linearen Mixed-Effects-Modell weiter analysieren und die Behandlungsgruppen zu jedem Zeitpunkt vergleichen, wobei der Typ-I-Fehler gemäß dem primären Ziel unter „Sekundäre Schmerzergebnisse in den ersten 60 Tagen“ kontrolliert wird. Die Wirkung der Intervention auf die Depression, wie sie durch den Patienten-Gesundheitsfragebogen (PHQ-2) nach 3-12 Monaten bewertet wird, wird jeweils durch Wilcoxon-Rangsummentests analysiert, wobei die Behandlungswirkung als mediane Differenz (95 % KI) geschätzt wird. 19,20 Darüber hinaus wird für jeden Zeitpunkt eine proportionale logistische Regressionsanalyse mit Anpassung an den klinischen Standort durchgeführt.

Hypothesen 4 und 5 (chronischer Schmerz). Die Wirkung der Intervention auf den maximalen/schlimmsten Schmerz (Ordinalskala) der Patienten nach 6 und 12 Monaten wird zu jedem Zeitpunkt durch separate Wilcoxon-Rangsummentests bewertet, wobei die Behandlungswirkung als mediane Differenz geschätzt wird (95 % KI). Darüber hinaus wird für jeden Zeitpunkt eine proportionale logistische Regressionsanalyse mit Anpassung an den klinischen Standort durchgeführt. Zweitens wird die Wirkung der Intervention auf das Vorhandensein von Schmerzen (binär – ja/nein) nach 6 und 12 Monaten anhand von Chi-Quadrat-Analysen und relativem Risiko (95 % KI) sowie Cochran-Mantel- Haenszel-Tests stratifiziert nach Klinikstandort.

Studienweite Typ-I-Fehlerkontrolle. Die Prüfärzte werden ein paralleles Gatekeeping-Verfahren anwenden, um den studienweiten Typ-I-Fehler bei 0,05 zu kontrollieren. Für dieses Verfahren haben die Forscher daher die Studienergebnisse (a priori) in 7 geordnete Sätze priorisiert (Tabelle 5, folgende Seite). Die Analyse wird in dieser Reihenfolge fortgesetzt, und die Tests werden durch jedes „Gate“ zum nächsten Satz fortgesetzt, wenn und nur wenn mindestens ein Ergebnis im aktuellen Satz Signifikanz erreicht. Das Signifikanzniveau für jeden Satz ist das 0,05-fache einer kumulativen Strafe für nicht signifikante Ergebnisse in vorherigen Sätzen (d. h. ein „Zuwachsfaktor der Zurückweisung“ gleich dem kumulativen Produkt des Anteils signifikanter Tests in den vorherigen Sätzen). Innerhalb eines Satzes wird nach Bedarf ein Mehrfachvergleichsverfahren (Holm-Bonferroni-Korrektur) verwendet, um den Typ-I-Fehler auf dem geeigneten Niveau zu kontrollieren. Obwohl der erste Satz die 1-seitigen gemeinsamen Hypothesentests für Nichtunterlegenheit und Überlegenheit bei Alpha = 0,025 darstellt, verwenden die Ermittler ohne Änderung des gemeinsamen Hypothesentests das entsprechende 2-seitige Alpha-Niveau von 0,05 für das Gatekeeping, da alle anderen Sätze 2 beinhalten -tailed Tests. Einige der in der Gatekeeping-Tabelle aufgeführten Ergebnisse sind Gesamtbewertungen über wiederholte Messungen. Wie in den statistischen Methoden beschrieben, können die Behandlungseffekte auch zu einzelnen Zeitpunkten bewertet werden. Solche Bewertungen werden gemäß dem Gatekeeping-Rahmenwerk durchgeführt, so dass 1) Typ-I-Fehler über wiederholte Messungen hinweg kontrolliert werden und 2) keine Rückschlüsse auf Ergebnisvariablen gezogen werden, die aufgrund der Gatekeeping-Ergebnisse von formalen Tests/Rückschlüssen ausgeschlossen sind.

Paralleles Gatekeeping-Verfahren [überarbeitet am 12. Dezember 2022, nachdem 7 Teilnehmer aufgenommen wurden, da die Studie eine pragmatische Studie ist und nicht alle aufnehmenden Zentren perineurale Nervenblockaden und/oder perineurale Infusionen von Lokalanästhetika als Teil ihrer Standardversorgung beinhalten; und daher werden der erwartete Opioidkonsum und die Schmerzwerte in allen Gruppen höher sein als in der Einzelzentrums-Pilotstudie]

Sätze: Zeitrahmen... Erforderlich, um zum nächsten Satz zu gelangen

1. H1/H2 - Gemeinsame Hypothese - Opioide und Schmerzen Erfordert: NI beide, Überlegenheit auf mindestens einem 2 Monate, Ablehnung des gemeinsamen H0 (1 gemeinsamer Test)
2. H3 – BPI-Interferenz-Subskala 2 Monate, Signifikanz für dieses Ergebnis
3. H4/H5 – Chronische Schmerzen: (1) Auftreten und (2) schlimmste Schmerzen 6 Monate, Signifikanz für beide Endpunkte H4/H5
4. H4/H5 – Chronische Schmerzen: (1) Auftreten und (2) schlimmste Schmerzen 12 Monate, Signifikanz für beide Endpunkte H4/H5
5. H2 – Prozentsatz jeder erforderlichen Gruppe
6. H1 – Prozentsatz jeder Gruppe, die zu allen Zeitpunkten nicht mehr als mäßige (NRS < 7) Schmerzen verspürten 2 Monate, Signifikanz für Ergebnis 5 oder 6
7. H3 – Depressionsscreen PHQ-2 6 & 12 Monate Signifikanz für beide Ergebnisse

Zwischenanalysen. Die Ermittler verwenden ein gruppensequenzielles Design mit einer nicht bindenden Sinnlosigkeitsgrenze und führen eine Zwischenanalyse bei 50 % der maximal geplanten Einschreibung durch, um die Wirksamkeit/Nutzen der Intervention zu bewerten. Insbesondere werden die Ermittler das Gesamt-Alpha-Niveau (Überwachung der Wirksamkeit) bei 0,025 unter Verwendung des Gamma-Parameters von -4 und die Leistung bei 90 % (Überwachung von Beta, Typ-II-Fehler) unter Verwendung des Gamma-Parameters von -4 halten. Unter der Alternativhypothese beträgt die kumulative Wahrscheinlichkeit des Überschreitens einer Wirksamkeitsgrenze (und Sinnlosigkeit in Klammern) bei der 1. und 2. Analyse 0,33 (0,01) und 0,90 (0,10). Im Rahmen des gemeinsamen Hypothesentestrahmens streben die Ermittler eine 90-prozentige Leistung an, um NI bei beiden Endpunkten und Überlegenheit bei einem Endpunkt zu erkennen.

Begründung der Stichprobengröße und Power-Analysen. Berechnungen der Stichprobengröße und Leistungsanalysen für die vollständige Studie wurden durch Schätzungen aus dem Pilotversuch gestützt. Die Ermittler planen, den gemeinsamen Hypothesentest für das primäre Ziel mit 90 % abzulehnen.

Opioide. In der Pilotstudie (N = 30) betrug der Median [Quartile] des kumulativen Opioidkonsums über 60 Tage 91 [15, 146] in der Kontrollgruppe und 3 [0, 15] in der Behandlungsgruppe. Das Verhältnis der geometrischen Mittel [95 % KI] betrug 0,13 [0,03; 0,54], was auf eine geschätzte relative prozentuale Reduktion des kumulativen Opioidkonsums um 87 % nach 60 Tagen hinweist. Die Forscher beobachteten einen Variationskoeffizienten (CV) von 1,4. Nichtunterlegenheit: Unter der Annahme eines geometrischen Mittelwerts von 0,70, einem NI-Delta von 1,2, Alpha von 0,025 und einem CV von 1,4 hätten die Ermittler eine Aussagekraft von 96,2 %, um die Nullhypothese abzulehnen. Überlegenheit: Eine Stichprobengröße von 108 Patienten in jeder Gruppe würde eine Aussagekraft von 95,0 % ergeben, um ein geometrisches Mittelwertverhältnis von 0,57 (Behandlung/Placebo) zu erkennen, unter der Annahme eines VK von 1,4, einem einseitigen Alpha von 0,0125 und nach Anpassung für Zwischenanalysen .

Schmerzen. In der Pilotstudie (N = 30) betrug der Median [Quartile] der AUC-60 29 [16, 67] in der Kontrollgruppe und 1 [0, 4] in der Behandlungsgruppe. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte [95 % KI] betrug 0,10 [0,04; 0,27], was auf eine geschätzte relative prozentuale Verringerung des Schmerzscores um 90 % nach 60 Behandlungstagen im Vergleich zu Placebo hinweist. Die Forscher beobachteten einen Variationskoeffizienten (CV) von 1,4. Nichtunterlegenheit: Unter der Annahme eines wahren Verhältnisses der geometrischen Mittel in AUC-60 von 0,71, einem NI-Delta von 1,2, einem einseitigen Alpha von 0,025 und einem CV von 1,4 würde eine Stichprobengröße von 108 Patienten pro Gruppe eine Aussagekraft von 95,3 % zum Nachweis von Nichtunterlegenheit ergeben Kryoanalgesie versus Kontrolle nach Anpassung für Zwischenanalysen. Überlegenheit: Eine Stichprobengröße von 108 Patienten in jeder Gruppe würde eine Aussagekraft von 95,0 % ergeben, um ein geometrisches Mittelwertverhältnis von 0,57 (Behandlung/Placebo) zu erkennen, unter der Annahme eines VK von 1,4, einem einseitigen Alpha von 0,0125 und nach Anpassung für Zwischenanalysen . Bei gleicher Stichprobengröße hätten die Ermittler eine Aussagekraft von 92,4 %, um eine Abnahme des Schmerz-Scores um 1 Punkt zu erkennen, unter der Annahme von Alpha = 0,0125, einer Standardabweichung von 2,5, einem Intraklassen-Korrelationskoeffizienten (ICC) von 0,55 und einer durchschnittlichen Clustergröße (Messungen per Teilnehmer) vom 7.

Power for Joint Hypothesis-Test. Die Ermittler haben eine 90 %ige Aussagekraft, um die gemeinsame Nullhypothese abzulehnen, z. B. 95 % Aussagekraft für Überlegenheit bei Schmerzwerten multipliziert mit 96 % Aussagekraft für Nichtunterlegenheit bei Opioiden = 91 %, unter der Annahme von Unabhängigkeit zwischen den beiden Ergebnissen.

Verlust durch Nachverfolgung. In unserer Pilotstudie (n = 30) gab es während des gesamten Nachbeobachtungszeitraums von 1 Jahr keine verlorenen Patienten. Dies kann jedoch eine einzigartige Untergruppe von Patienten sein, die sich von einer zukünftigen Kohorte in denselben oder anderen aufnehmenden Zentren unterscheiden kann. Auf der Grundlage früherer multizentrischer klinischer Studien schätzen die Prüfärzte, dass höchstens 7 % der Teilnehmer in jeder Gruppe voraussichtlich die Studie abbrechen werden, bevor sie die 2-monatige primäre Ergebnisbewertung erreichen. Für diese fehlenden Daten verwenden die Ermittler Intent-to-treat und multiple Imputation (multiple Imputation for Chained Equations (MICE)) unter Verwendung von Daten zu allen beobachteten Ausgangs- und Ergebnisdaten.

Neuschätzung der Stichprobengröße. Bei der ersten Zwischenanalyse (50 % der maximalen Einschreibung) schätzen die Prüfärzte die Varianz und den ICC der Schmerzwerte und den CV für Opioide und schätzen die erforderliche Stichprobengröße erneut ein. Alle Analysen werden entweder an den klinischen Standort angepasst (z. B. in einem Regressionsmodell) oder als Stratifizierungsvariable betrachtet (z. B. in einer relativen Risikoanalyse nach Cochran-Mantel-Haenszel). Für alle Analysen werden statistische Analysesoftware (Carey, North Carolina), die Programmiersprache R (The R Project for Statistical Computing) und East 5.3-Software (Cytel Inc.) verwendet.