Crioneurolisi percutanea ecoguidata per il trattamento del dolore postoperatorio dopo mastectomia

Tutti i partecipanti continueranno a ricevere analgesici postoperatori standard e consueti del loro centro di trattamento locale, quindi non vi è alcun rischio che i partecipanti ricevano un grado inferiore di analgesia rispetto a se non si fossero iscritti allo studio. La procedura di crioneurolisi verrà eseguita in aggiunta ai trattamenti analgesici standard istituzionali locali standard.

I ricercatori propongono uno studio clinico pragmatico, multicentrico, randomizzato, a tripla maschera (ricercatori, partecipanti, statistici), controllato con sham/placebo, braccio parallelo, soggetti umani per determinare se la crioneurolisi è un trattamento efficace non oppioide per il dolore che segue mastectomia. I partecipanti saranno individui sottoposti a mastectomia unilaterale o bilaterale, reclutati presso 6 centri:

• Centro medico militare nazionale Walter Reed, Bethesda, Maryland
• Womack Army Medical Center, Fort Bragg, Carolina del Nord
• UC San Diego, San Diego, California
• Università della Florida, Gainesville, Florida
• Cedars-Sinai, Los Angeles, California
• Clinica di Cleveland, Cleveland, Ohio

Per le donne in età fertile con possibilità di gravidanza, verrà raccolto un campione di urina prima di qualsiasi intervento di studio per confermare uno stato di non gravidanza. Ai partecipanti verrà inserito un catetere periferico endovenoso (IV), verranno applicati monitor non invasivi standard (polsometro, pulsossimetro, ECG a 5 derivazioni) e ossigeno somministrato tramite una maschera facciale. Midazolam e fentanil (IV) saranno titolati per il comfort del paziente secondo necessità durante tutta la procedura, assicurando al contempo che i pazienti rimangano sensibili ai segnali verbali.

Blocco dei nervi periferici. Non tutti i centri di arruolamento forniscono blocchi periferici come parte del loro standard di cura. A causa del disegno pragmatico di questo studio, la partecipazione allo studio non altererà la pratica attuale di un istituto. Se la pratica locale prevede un blocco nervoso periferico continuo postoperatorio, verrà inserito un catetere perineurale 2-5 cm oltre la punta dell'ago, l'ago ritirato sopra il catetere, il catetere fissato con una medicazione occlusiva sterile.

I partecipanti saranno assegnati a uno dei due trattamenti:

1. crioneurolisi
2. finta crioneurolisi (controllo con placebo)

La randomizzazione sarà stratificata in base all'istituto di iscrizione, al sito chirurgico (unilaterale vs. bilaterale) e al coinvolgimento ascellare (nessuno/biopsia vs. dissezione) in un rapporto 1:1 e in dimensioni di blocco scelte casualmente. Gli elenchi di randomizzazione verranno creati utilizzando tabelle generate al computer dal software di analisi statistica dalla divisione informatica del Department of Outcomes Research (Cleveland Clinic, Cleveland, OH). L'assegnazione del gruppo di trattamento verrà trasmessa ai siti di registrazione tramite lo stesso sistema sicuro basato sul Web (REDCap) utilizzato per raccogliere e confrontare tutti gli endpoint post-intervento.

Sono disponibili sonde per crioneurolisi che (1) passano il protossido di azoto all'estremità distale inducendo temperature di congelamento; oppure (2) sfiatare il protossido di azoto all'estremità prossimale della sonda in modo che nessun gas raggiunga l'estremità distale, senza provocare variazioni di temperatura (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, TX). Quest'ultima è una procedura fittizia poiché senza lo sbalzo di temperatura non si forma alcuna palla di ghiaccio e quindi il nervo bersaglio non viene interessato. È importante sottolineare che queste sonde sono indistinguibili nell'aspetto e saranno differenziate solo da un timbro identificativo sul lato inferiore del connettore che non è visibile durante l'uso. Lo sperimentatore che amministra l'intervento dello studio accederà all'assegnazione del gruppo di trattamento utilizzando il sistema sicuro basato sul web e collegherà la sonda appropriata al dispositivo di crioneurolisi. Pertanto, tutti gli investigatori, i partecipanti e il personale clinico saranno mascherati all'assegnazione del gruppo di trattamento, con l'unica eccezione dell'individuo smascherato che esegue la procedura (e non avrà contatti successivi con il partecipante). È impossibile mascherare l'individuo che esegue la procedura di crioneurolisi perché la palla di ghiaccio che si forma all'estremità distale della sonda - con trattamento attivo - è chiaramente visibile dagli ultrasuoni; e la mancanza di una palla di ghiaccio per i partecipanti al placebo è altrettanto chiara. È essenziale visualizzare continuamente la sonda e il nervo bersaglio durante i due cicli di congelamento/scongelamento per garantire che l'intero diametro del nervo sia adeguatamente trattato e rimanga relativamente immobile. Ciò non può essere ottenuto se l'ecografia viene disattivata durante la somministrazione di protossido di azoto nel tentativo di mascherare il fornitore.

Intervento di studio. Il 2°-6° nervo intercostale toracico sarà trattato sul lato chirurgico omolaterale (bilateralmente per le procedure chirurgiche bilaterali). Utilizzando un trasduttore ad array curvo, il nervo intercostale sarà visualizzato mediante ultrasuoni appena sotto ciascuna costola trattata immediatamente distale all'articolazione costotrasversale. Per i partecipanti senza un blocco paravertebrale, verrà sollevato un pomfo cutaneo di lidocaina all'1% immediatamente sotto il trasduttore per anestetizzare la pelle. Un introduttore a foro cavo tipo IV verrà inserito attraverso la pelle e guidato al nervo bersaglio. Per i partecipanti senza nervi intercostali anestetizzati da un blocco nervoso periferico, la lidocaina 1,5-2,0% 2 ml verrà iniettata attraverso l'introduttore prima dell'introduzione della sonda per crioneurolisi per fornire anestesia durante i cicli di crioneurolisi.

Verrà utilizzato un dispositivo portatile per crioneurolisi (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, TX; Figura) con la sonda appropriata (attiva o fittizia) e protossido di azoto. La sonda da 14 g verrà inserita lungo la lunghezza dell'introduttore attualmente posizionato fino a quando non sarà adiacente al nervo intercostale. Il dispositivo di crioneurolisi verrà attivato utilizzando 2 cicli di attivazione del gas di 2 minuti (attivo o fittizio) separati da uno sbrinamento di 1 minuto. Un osservatore calcolerà i cicli e indicherà allo sperimentatore quando i periodi di 2 e 1 minuto si sono conclusi per garantire un'adeguata durata del trattamento. L'introduttore e la sonda verranno rimossi e questo processo verrà ripetuto per ogni ulteriore nervo intercostale da trattare. Per le mastectomie bilaterali, il blocco del nervo paravertebrale/catetere e l'intervento di studio verranno ripetuti sul lato controlaterale con la stessa sonda.

Decorso intraoperatorio. A causa della natura pragmatica di questo studio, i ricercatori mirano a modificare il meno possibile la pratica standard di ciascun centro e piuttosto a indagare sui risultati dell'aggiunta dell'intervento alla pratica corrente. Gli investigatori registreranno quindi fattori intraoperatori come il tipo di anestesia generale, la dissezione ascellare, la somministrazione di oppioidi e l'integrazione di anestetico locale; tuttavia, gli investigatori non richiederanno modifiche alla pratica standard corrente.

Corso postoperatorio. Verranno utilizzati analgesici supplementari locali standard a causa del disegno pragmatico di questo studio. A scopo di analisi, tutti gli oppioidi saranno convertiti in equivalenti orali di ossicodone. A seguito di un trattamento di crioneurolisi, non è richiesta alcuna azione da parte dei pazienti in merito a questo intervento. Ad esempio, contrariamente alle infusioni epidurali, non vi è alcuna pompa di infusione da gestire o liquido anestetico da reintegrare. Nei centri di arruolamento che forniscono un blocco nervoso periferico continuo postoperatorio, le infusioni di ropivacaina o bupivacaina verranno somministrate secondo il protocollo locale con i cateteri rimossi il giorno 1 o 2 postoperatorio prima della dimissione dall'ospedale.

Dopo il completamento dello studio, i risultati verranno inviati per posta elettronica o dal servizio postale degli Stati Uniti a tutti i partecipanti iscritti in forma scritta utilizzando un linguaggio non tecnico (ad esempio, "laico").

Misurazioni dei risultati (punti finali). Gli investigatori hanno selezionato misure di esito che hanno stabilito affidabilità e validità, con una minima discordanza tra i valutatori, e sono raccomandate per gli studi clinici relativi al dolore dall'Organizzazione mondiale della sanità e dall'Iniziativa sui metodi, la misurazione e la valutazione del dolore negli studi clinici (IMMPACT ) dichiarazione di consenso (Tabella 1, sotto).5 Gli endpoint saranno valutati al basale (prima dell'intervento il giorno postoperatorio 0), così come i giorni postoperatori 1, 2, 3, 4, 7, 21, 30, 45; e mesi 2, 3, 6, 9 e 12).

Piano statistico e analisi dei dati

Obiettivo specifico primario: determinare l'effetto della crioneurolisi sui requisiti postoperatori di oppioidi e sull'analgesia dopo la mastectomia.

Ipotesi 1: il consumo di oppioidi sarà significativamente ridotto nei primi due mesi dopo l'intervento chirurgico con crioneurolisi rispetto all'analgesia abituale e abituale.

Ipotesi 2: il dolore chirurgico sarà significativamente ridotto entro i primi due mesi dopo l'intervento chirurgico con crioneurolisi rispetto all'analgesia abituale e consueta (misurata con una scala di valutazione numerica).

Endpoint primario: per affermare che la crioneurolisi è superiore all'analgesia abituale e consueta, almeno una delle ipotesi 1 e 2 di cui sopra deve essere superiore mentre l'altra almeno non inferiore.

Obiettivi specifici secondari: Determinare l'effetto della crioneurolisi sul funzionamento fisico ed emotivo e sul dolore cronico dopo mastectomia.

Ipotesi 3: il funzionamento fisico ed emotivo sarà significativamente migliorato entro i primi due mesi dopo l'intervento chirurgico con crioneurolisi rispetto all'analgesia abituale e consueta (misurata con il dominio di interferenza del Brief Pain Inventory).

Ipotesi 4: l'incidenza del dolore cronico sarà significativamente ridotta 6 e 12 mesi dopo l'intervento chirurgico con crioneurolisi rispetto all'analgesia abituale e abituale.

Ipotesi 5: l'intensità del dolore cronico sarà significativamente ridotta 6 e 12 mesi dopo l'intervento chirurgico con crioneurolisi rispetto all'analgesia abituale e consueta (misurata con una scala di valutazione numerica).

Il saldo sulle covariate al basale sarà valutato utilizzando la differenza standardizzata assoluta (ASD):50, ovvero la differenza nelle medie o nelle proporzioni divisa per la deviazione standard. ASD > 0,1 sarà considerato come indice di squilibrio e queste variabili saranno corrette nelle analisi statistiche. Le analisi saranno condotte utilizzando l'intenzione al trattamento modificata (ovvero, i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi trattamento in studio saranno analizzati in base al gruppo a cui sono stati randomizzati). Il tasso di errore di tipo I complessivo dello studio sarà controllato utilizzando una procedura di gatekeeping parallela (vedere Controllo del tasso di errore di tipo I a livello di studio).

Obiettivo primario (Ipotesi 1 e 2). Gli investigatori stimeranno l'effetto del trattamento della crioneurolisi sul consumo di oppioidi (Ipotesi 1) e il punteggio medio del dolore (Ipotesi 2) utilizzando un quadro congiunto di verifica delle ipotesi. Gli investigatori concluderanno che la crioneurolisi è più efficace rispetto allo standard di cura se non è inferiore sia al consumo di oppioidi che al punteggio del dolore e superiore per almeno uno degli esiti durante i primi 2 mesi dopo l'intervento. Non è necessario alcun aggiustamento per i test multipli per i test di non inferiorità poiché i ricercatori richiedono la non inferiorità sia sul punteggio del dolore che sui risultati del consumo di oppioidi.

Test di non inferiorità.

Ipotesi 1 (consumo di oppioidi). L'assunzione cumulativa di oppioidi è tipicamente distribuita in modo log-normale. Gli investigatori valuteranno quindi l'effetto del trattamento sul consumo cumulativo di oppioidi trasformato in log a 2 mesi utilizzando un modello di regressione lineare. Gli investigatori verificheranno l'NI della crioneurolisi secondo lo standard di cura utilizzando un test a 1 coda assumendo alfa di 0,025 e delta NI di 1,2 per il rapporto delle medie geometriche (trattamento/placebo). Tutti gli oppioidi saranno convertiti in equivalenti orali di ossicodone.

Ipotesi 2 (punteggio medio del dolore). Gli investigatori verificheranno la non inferiorità (NI) della crioneurolisi rispetto allo standard di cura utilizzando test a 1 coda e assumendo un alfa a 1 coda di 0,025. L'esito primario del dolore sarà l'area sotto la curva (AUC) dei punteggi del dolore "medio" del paziente nei primi 2 mesi (60 giorni; AUC-60). Per questo risultato il delta di non inferiorità (NI) sarà un rapporto di medie geometriche di 1,2 nell'AUC-60. Poiché si prevede che l'AUC-60 sia distorta e abbia una certa proporzione di valori zero, i ricercatori stimeranno l'effetto del trattamento con un t-test a 2 campioni sulla trasformata logaritmica (AUC-60 + 1). La non inferiorità sarà conclusa se l'intervallo di confidenza superiore al 95% del rapporto delle medie geometriche è inferiore al delta NI.

Test di superiorità. Se NI viene trovato sia sul dolore che sull'uso di oppioidi, i ricercatori verificheranno la superiorità su ciascuno dei consumi cumulativi di oppioidi e dolore medio AUC-60 utilizzando test a 1 coda (utilizzando le analisi primarie specificate sopra) con alfa a 1 coda complessivo di 0,025 . Poiché ci sono 2 test per la superiorità, i ricercatori applicheranno una correzione di Holm-Bonferroni e utilizzeranno un criterio di significatività di 0,025/2 per il valore P più piccolo e 0,025 per quello più grande. Test simili saranno condotti per le analisi di sensibilità per il punteggio del dolore. Si concluderà che la crioneurolisi è più efficace nella gestione del dolore rispetto alle cure standard e l'ipotesi nulla congiunta sarà respinta, se trovata superiore almeno sul punteggio del dolore o sul consumo di oppioidi e almeno non inferiore su entrambi.

Esiti del dolore secondario nei primi 60 giorni. Per ciascuno dei punteggi del dolore medio, attuale, minimo e peggiore, nonché del dolore con il sollevamento del braccio omolaterale, gli investigatori condurranno tutte le analisi sopra descritte per il punteggio medio del dolore, nonché 1) valutare il trattamento per tempo interazione in un modello di effetti misti lineare utilizzando tutte le misurazioni nel tempo e 2) stimare e riportare l'effetto del trattamento in ogni punto temporale controllando l'errore di tipo I attraverso i punti temporali all'interno di ciascuna variabile di risultato utilizzando la procedura di Holm-Bonferroni.

Analisi di sensibilità per la metodologia del punteggio medio del dolore. Oltre ad analizzare l'AUC, i ricercatori valuteranno l'effetto del trattamento sui punteggi del dolore "medi" del paziente nel tempo utilizzando un modello di effetti misti lineare assumendo una struttura di correlazione autoregressiva (AR[1]) tra i punteggi per lo stesso individuo nel tempo. I fattori saranno l'intervento, il tempo (categorico) e il punteggio medio del dolore al basale. Gli investigatori verificheranno quindi la non inferiorità con un test t a 1 coda in cui il numeratore è l'effetto del trattamento stimato meno il delta NI di 1 punto e il denominatore è l'errore standard dell'effetto del trattamento stimato. In un'altra analisi di sensibilità, i ricercatori utilizzeranno un modello di probabilità proporzionale a effetti misti con una struttura di correlazione autoregressiva per valutare l'effetto del trattamento sul punteggio del dolore come risultato ordinale.

Ipotesi 3 (Funzionamento fisico ed emotivo). Il funzionamento fisico ed emotivo dei pazienti sarà valutato utilizzando: 1) il dominio di interferenza del Brief Pain Inventory (BPI) e 2) il Patient Health Questionnaire (PHQ-2). Per la sottoscala Interferenza BPI, l'effetto dell'intervento sarà valutato nei primi 2 mesi come nelle Ipotesi 2 e 3, utilizzando l'AUC del paziente come analisi primaria e un modello misto lineare aggiustato per il punteggio del dominio di interferenza BPI al basale come secondario. I ricercatori analizzeranno ulteriormente l'esito per tutti i primi 12 mesi in un modello lineare di effetti misti e confronteranno i gruppi di trattamento in ogni momento, controllando l'errore di tipo I come specificato nell'obiettivo primario in "Esiti secondari del dolore nei primi 60 giorni". L'effetto dell'intervento sulla depressione valutato dal Questionario sulla salute del paziente (PHQ-2) a 3-12 mesi sarà analizzato ogni volta dai test Wilcoxon della somma dei ranghi, con l'effetto del trattamento stimato come differenza mediana (95% CI). 19,20 Inoltre, per ogni punto temporale verrà condotta un'analisi di regressione logistica degli odd proporzionali adattata al sito clinico.

Ipotesi 4 e 5 (dolore cronico). L'effetto dell'intervento sul dolore massimo/peggiore (scala ordinale) sperimentato dai pazienti a ciascuno dei 6 e 12 mesi sarà valutato mediante test di somma dei ranghi Wilcoxon separati in ogni momento, con l'effetto del trattamento stimato come differenza mediana (95% CI). Inoltre, per ogni punto temporale verrà condotta un'analisi di regressione logistica degli odd proporzionali adattata al sito clinico. In secondo luogo, l'effetto dell'intervento sulla presenza di qualsiasi dolore (binario - sì/no) a ciascuno dei 6 e 12 mesi sarà valutato utilizzando analisi chi-quadrato e rischio relativo (IC 95%), così come Cochran-Mantel- Test di Haenszel stratificati per sito clinico.

Controllo dell'errore di tipo I a livello di studio. Gli investigatori utilizzeranno una procedura di gatekeeping parallela per controllare l'errore di tipo I a livello di studio a 0,05. Per questa procedura i ricercatori hanno quindi dato la priorità (a priori) ai risultati dello studio in 7 serie ordinate (Tabella 5, pagina seguente). L'analisi procederà in quest'ordine e il test procederà attraverso ogni "cancello" fino all'insieme successivo se e solo se almeno un risultato nell'insieme attuale raggiunge la significatività. Il livello di significatività per ciascuna serie sarà 0,05 volte una penalità cumulativa per i risultati non significativi nelle serie precedenti (ovvero, un "fattore di guadagno di rifiuto" pari al prodotto cumulativo della proporzione di test significativi nelle serie precedenti). All'interno di un set, verrà utilizzata una procedura di confronto multiplo (correzione di Holm-Bonferroni) per controllare l'errore di tipo I al livello appropriato. Sebbene il primo set rappresenti i test di ipotesi congiunta a 1 coda per non inferiorità e superiorità ad alfa=0,025, senza modificare il test di ipotesi congiunta, i ricercatori utilizzeranno il corrispondente livello alfa a 2 code di 0,05 per il gatekeeping, poiché tutti gli altri set coinvolgono 2 test a coda. Alcuni dei risultati elencati nella tabella di gatekeeping sono valutazioni complessive su misure ripetute. Come dettagliato nei metodi statistici, gli effetti del trattamento possono anche essere valutati in singoli punti temporali. Tali valutazioni procederanno secondo il framework di gatekeeping in modo tale che 1) l'errore di tipo I sarà controllato attraverso misurazioni ripetute e 2) non verrà effettuata l'inferenza sulle variabili di risultato che sono escluse dal test/inferenza formale a causa dei risultati del gatekeeping.

Procedura di gatekeeping parallela [rivista il 12 dicembre 2022, dopo che 7 partecipanti sono stati arruolati perché lo studio è uno studio pragmatico e non tutti i centri di arruolamento includono blocchi nervosi periferici e/o infusioni di anestetico locale perineurale come parte della loro cura standard; e quindi il consumo di oppioidi previsto e i punteggi del dolore saranno più alti in tutti i gruppi rispetto allo studio pilota a centro singolo]

Set: Intervallo di tempo... Necessario per passare al set successivo

1. H1/H2 - Ipotesi articolare - oppioidi e dolore Richiede: NI entrambi, superiorità su almeno 2 mesi, rifiuto articolare H0 (1 test articolare)
2. H3 - Sottoscala di interferenza BPI 2 mesi, Significato su questo risultato
3. H4/H5 - Dolore cronico: (1) incidenza e (2) dolore peggiore a 6 mesi, significato su entrambi i risultati H4/H5
4. H4/H5 - Dolore cronico: (1) incidenza e (2) dolore peggiore a 12 mesi, significato su entrambi i risultati H4/H5
5. H2 - Percentuale di ciascun gruppo che ha richiesto
6. H1 - Percentuale di ogni gruppo che ha sperimentato dolore non più che moderato (NRS <7) in tutti i punti temporali 2 mesi, Significato su entrambi i risultati 5 o 6
7. H3 - Schermata della depressione PHQ-2 6 e 12 mesi Rilevanza su entrambi i risultati

Analisi provvisorie. Gli investigatori utilizzeranno un disegno sequenziale di gruppo con un limite di futilità non vincolante e condurranno un'analisi ad interim al 50% dell'arruolamento massimo pianificato per valutare l'efficacia/futilità dell'intervento. In particolare, gli investigatori manterranno il livello alfa complessivo (efficacia del monitoraggio) a 0,025 utilizzando il parametro gamma di -4 e la potenza al 90% (monitoraggio beta, errore di tipo II) utilizzando il parametro gamma di -4. Sotto l'ipotesi alternativa, la probabilità cumulativa di superare un limite di efficacia (e futilità tra parentesi) alla prima e alla seconda analisi sarà 0,33 (0,01) e 0,90 (0,10). Nell'ambito del quadro di verifica delle ipotesi congiunte, gli investigatori mirano ad avere il 90% di potere per rilevare NI su entrambi i risultati e la superiorità su qualsiasi risultato.

Giustificazione della dimensione del campione e analisi di potenza. I calcoli delle dimensioni del campione e le analisi di potenza per l'intero studio sono stati informati dalle stime della sperimentazione pilota. Gli investigatori prevedono di avere il 90% di potere per rifiutare il test di ipotesi congiunta per l'obiettivo principale.

Oppiacei. Nello studio pilota (N=30), la mediana [quartili] del consumo cumulativo di oppioidi in 60 giorni era 91 [15, 146] nel gruppo di controllo e 3 [0, 15] nel gruppo di trattamento. Il rapporto delle medie geometriche [IC 95%] era 0,13 [0,03, 0,54] indicando una riduzione percentuale relativa stimata dell'87% nel consumo cumulativo di oppioidi a 60 giorni. I ricercatori hanno osservato un coefficiente di variazione (CV) di 1,4. Non inferiorità: supponendo un rapporto medio geometrico di 0,70, un delta NI di 1,2, alfa di 0,025 e CV di 1,4, i ricercatori avrebbero il 96,2% di potere per rifiutare l'ipotesi nulla. Superiorità: una dimensione del campione di 108 pazienti in ciascun gruppo produrrebbe il 95,0% di potenza per rilevare un rapporto medio geometrico di 0,57 (trattamento/placebo), assumendo un CV di 1,4, un alfa a 1 coda di 0,0125 e dopo l'aggiustamento per le analisi ad interim .

Dolore. Nello studio pilota (N=30), la mediana [quartili] dell'AUC-60 era 29 [16, 67] nel gruppo di controllo e 1 [0, 4] nel gruppo di trattamento. Il rapporto delle medie geometriche [IC 95%] era 0,10 [0,04, 0,27] indicando una riduzione percentuale relativa stimata del 90% nel punteggio del dolore a 60 giorni di trattamento rispetto al placebo. I ricercatori hanno osservato un coefficiente di variazione (CV) di 1,4. Non inferiorità: supponendo un vero rapporto delle medie geometriche in AUC-60 di 0,71, un delta NI di 1,2, un alfa a 1 coda di 0,025 e CV di 1,4, una dimensione del campione di 108 pazienti per gruppo produrrebbe il 95,3% di potenza per rilevare la non inferiorità di crioanalgesia rispetto al controllo dopo aggiustamento per analisi ad interim. Superiorità: una dimensione del campione di 108 pazienti in ciascun gruppo produrrebbe il 95,0% di potenza per rilevare un rapporto medio geometrico di 0,57 (trattamento/placebo), assumendo un CV di 1,4, un alfa a 1 coda di 0,0125 e dopo l'aggiustamento per le analisi ad interim . Con la stessa dimensione del campione, i ricercatori avrebbero una potenza del 92,4% per rilevare una diminuzione di 1 punto nel punteggio del dolore assumendo alfa = 0,0125, deviazione standard di 2,5, coefficiente di correlazione intraclasse (ICC) di 0,55 e una dimensione media del cluster (misurazioni per partecipante) di 7.

Potere per il test di ipotesi congiunta. Gli investigatori avranno il 90% di potere per rifiutare l'ipotesi nulla congiunta, ad esempio, il 95% di potere per la superiorità sul punteggio del dolore moltiplicato per il 96% di potere per la non inferiorità sugli oppioidi = 91%, assumendo l'indipendenza tra i due risultati.

Perdita al follow-up. All'interno del nostro studio pilota (n=30) non ci sono stati pazienti persi per l'intero periodo di follow-up di 1 anno. Tuttavia, questo potrebbe essere un sottogruppo unico di pazienti che potrebbe differire da una futura coorte presso lo stesso o altri centri di arruolamento. Sulla base di precedenti studi clinici multicentrici, i ricercatori stimano che al massimo il 7% dei partecipanti in ciascun gruppo dovrebbe abbandonare lo studio prima di raggiungere la valutazione dell'esito primario di 2 mesi. Per quei dati mancanti, gli investigatori utilizzeranno l'intento di trattare e l'imputazione multipla (imputazione multipla per equazioni concatenate (MICE)) utilizzando i dati su tutti i dati osservati al basale e sui risultati.

Nuova stima della dimensione del campione. Alla prima analisi ad interim (50% dell'arruolamento massimo), gli investigatori stimeranno la varianza e l'ICC dei punteggi del dolore e il CV per gli oppioidi e stimeranno nuovamente la dimensione del campione richiesta. Tutte le analisi si adatteranno al sito clinico (ad esempio, in un modello di regressione) o lo considereranno come una variabile di stratificazione (ad esempio, in un'analisi del rischio relativo di Cochran-Mantel-Haenszel). Il software statistico analitico (Carey, North Carolina), il linguaggio di programmazione R (The R Project for Statistical Computing) e il software East 5.3 (Cytel Inc.) saranno utilizzati per tutte le analisi.