Ultraääniohjattu perkutaaninen kryoneurolyysi mastektomian jälkeisen leikkauksen jälkeisen kivun hoitoon

Kaikki osallistujat saavat jatkossakin paikallisen hoitokeskuksensa tavanomaisia ​​ja tavanomaisia ​​postoperatiivisia analgeetteja, joten ei ole riskiä, ​​että osallistujat saavat heikomman kivunlievityksen kuin jos he eivät muuten ilmoittautuisi tutkimukseen. Kryoneurolyysitoimenpiteet tehdään tavanomaisten paikallisten laitosten standardikipulääkehoitojen lisäksi.

Tutkijat ehdottavat pragmaattista, monikeskusta, satunnaistettua, kolminkertaisesti naamioitua (tutkijat, osallistujat, tilastotieteilijät), vale-/plasebokontrolloitua, rinnakkaiskäsittelevää, ihmiskoehenkilöiden kliinistä tutkimusta sen määrittämiseksi, onko kryoneurolyysi tehokas ei-opioidihoito kivun hoitoon. mastektomia. Osallistujat ovat henkilöitä, joille tehdään yksipuolinen tai kahdenvälinen mastektomia ja jotka rekrytoidaan 6 keskukseen:

• Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, Maryland
• Womack Army Medical Center, Fort Bragg, Pohjois-Carolina
• U.C. San Diego, San Diego, Kalifornia
• Floridan yliopisto, Gainesville, Florida
• Cedars-Sinai, Los Angeles, Kalifornia
• Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio

Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta, joilla on mahdollisuus tulla raskaaksi, otetaan virtsanäyte ennen tutkimustoimenpiteitä ei-raskaana olevan tilan vahvistamiseksi. Osallistujille asetetaan perifeerinen suonensisäinen (IV) katetri, laitetaan tavalliset noninvasiiviset monitorit (verenpainemansetti, pulssioksimetri, 5-kytkentäinen EKG) ja happea annetaan kasvonaamion kautta. Midatsolaamia ja fentanyyliä (IV) titrataan potilaan mukavuuden vuoksi tarpeen mukaan koko toimenpiteen ajan ja samalla varmistetaan, että potilaat reagoivat sanallisiin vihjeisiin.

Ääreishermotukos. Kaikki ilmoittautumiskeskukset eivät tarjoa oheislaitteita osana perushoitoaan. Tämän kokeilun pragmaattisen suunnittelun vuoksi tutkimukseen osallistuminen ei muuta laitoksen nykyistä käytäntöä. Jos paikalliseen käytäntöön kuuluu leikkauksen jälkeinen jatkuva perifeerinen hermotukos, perineuraalinen katetri asetetaan 2-5 cm neulan kärjen ulkopuolelle, neula vedetään katetrin päälle ja katetri kiinnitetään okklusiivisella steriilillä sidoksella.

Osallistujat saavat jommankumman kahdesta hoidosta:

1. kryoneurolyysi
2. näennäinen kryoneurolyysi (plasebokontrolli)

Satunnaistaminen ositetaan ilmoittautuvan laitoksen, leikkauskohdan (yksipuolinen vs. bilateraalinen) ja kainaloiden osallistumisen (ei mitään/biopsia vs. dissektio) mukaan suhteessa 1:1 ja satunnaisesti valittuihin lohkokokoihin. Satunnaistuslistat luodaan Statistical Analysis Software -ohjelmiston tietokoneella luomilla taulukoilla Department of Outcomes Researchin (Cleveland Clinic, Cleveland, OH) informatiikkaosaston toimesta. Hoitoryhmämääräys välitetään ilmoittautuneille sivustoille saman suojatun verkkopohjaisen järjestelmän (REDCap) kautta, jota käytetään kaikkien toimenpiteiden jälkeisten päätepisteiden keräämiseen ja kokoamiseen.

Saatavilla on kryoneurolyysikoettimia, jotka joko (1) ohjaavat typpioksiduulia distaaliseen päähän aiheuttaen jäätymislämpötiloja; tai (2) ilmaa typpioksiduuli anturin proksimaalisesta päästä niin, ettei kaasu pääse distaalipäähän, jolloin lämpötila ei muutu (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, TX). Jälkimmäinen on näennäinen toimenpide, koska ilman lämpötilan muutosta ei muodostu jääpalloa, joten kohdehermo ei vaikuta. Tärkeää on, että nämä anturit eivät erotu ulkonäöltään ja ne erottuvat vain liittimen alapuolella olevasta tunnisteleimasta, joka ei ole näkyvissä käytön aikana. Tutkimusinterventiota hallinnoiva tutkija pääsee käsiksi hoitoryhmämääritykseen suojatun verkkopohjaisen järjestelmän avulla ja kiinnittää sopivan anturin kryoneurolyysilaitteeseen. Tästä syystä kaikki tutkijat, osallistujat ja kliininen henkilökunta ovat naamioituneita hoitoryhmätehtäviin, ainoana poikkeuksena on naamioitumaton henkilö, joka suorittaa toimenpiteen (eikä ole myöhemmin yhteydessä osallistujaan). Kryoneurolyysin suorittavaa henkilöä on mahdotonta peittää, koska anturin distaaliseen päähän muodostuva jääpallo - aktiivisella hoidolla - näkyy selvästi ultraäänellä; ja jääpallon puute lumelääkettä osallistuneilta on yhtä selvää. On tärkeää visualisoida jatkuvasti koetinta ja kohdehermoa kahden jäädytys/sulatusjakson ajan, jotta varmistetaan, että koko hermon halkaisija on asianmukaisesti käsitelty ja pysyy suhteellisen liikkumattomana. Tätä ei voida saavuttaa, jos ultraääni sammutetaan typpioksiduulia antamisen aikana palveluntarjoajan peittämiseksi.

Tutkimusinterventio. 2.-6. rintakehän väliset hermot hoidetaan ipsilateraalisella kirurgisella puolella (kahdenvälisissä kirurgisissa toimenpiteissä molemminpuolisesti). Kaarevassa ryhmässä olevaa anturia käytettäessä kylkiluiden välinen hermo visualisoidaan ultraäänellä, joka on juuri huonompi kuin kunkin käsitellyn kylkiluu, joka on välittömästi distaalisesti poikittaisnivelestä. Osallistujat, joilla ei ole paravertebraalista tukosta, nostetaan 1 % lidokaiinia välittömästi anturin alapuolelle ihon nukuttamiseksi. IV:n kaltainen onttoreikäinen sisäänvientilaite työnnetään ihon läpi ja ohjataan kohdehermoon. Osallistujille, joilla ei ole nukutettuja kylkiluiden välisiä hermoja perifeerisen hermolohkon takia, 1,5–2,0 % 2 ml lidokaiinia injektoidaan sisäänviennin kautta ennen kryoneurolyysisondin asettamista anestesian aikaansaamiseksi kryoneurolyysisyklien aikana.

Kannettavaa kryoneurolyysilaitetta (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, TX; kuva) käytetään sopivan anturin (joko aktiivisen tai näennäisen) ja dityppioksidin kanssa. 14 g:n anturi työnnetään alas tällä hetkellä sijoitetun sisäänviennin pituudelle, kunnes se on kylkiluiden välisen hermon vieressä. Kryoneurolyysilaite käynnistetään kahdella 2 minuutin kaasuaktivointijaksolla (aktiivinen tai näennäinen), joita erottaa 1 minuutin sulatus. Tarkkailija ajoittaa syklit ja ilmoittaa tutkijalle, kun 2 ja 1 minuutin jaksot ovat päättyneet riittävän hoidon keston varmistamiseksi. Sisäänvienti ja koetin poistetaan ja tämä prosessi toistetaan jokaiselle ylimääräiselle hoidettavalle kylkiluonväliselle hermolle. Kahdenvälisissä rinnanpoistoleikkauksissa paravertebraalinen hermoblokki/katetri ja tutkimusinterventio toistetaan kontralateraalisella puolella samalla koettimella.

Intraoperatiivinen kurssi. Tämän tutkimuksen pragmaattisuudesta johtuen tutkijat pyrkivät muuttamaan kunkin keskuksen standardikäytäntöä mahdollisimman vähän ja pikemminkin tutkimaan tuloksia, kun interventio lisätään nykyiseen käytäntöön. Siksi tutkijat tallentavat leikkauksen aikana syntyviä tekijöitä, kuten yleisanesteetin tyypin, kainalon dissektio, opioidien antaminen ja paikallispuudutteen lisäravinteet; Tutkijat eivät kuitenkaan vaadi muutoksia nykyiseen käytäntöön.

Leikkauksen jälkeinen kurssi. Tämän tutkimuksen käytännöllisen suunnittelun vuoksi käytetään tavallisia paikallisia täydentäviä kipulääkkeitä. Analyysitarkoituksiin kaikki opioidit muunnetaan oraalisiksi oksikodonivastineiksi. Kryoneurolyysihoidon jälkeen potilaiden ei vaadita toimenpiteitä tämän toimenpiteen suhteen. Esimerkiksi toisin kuin epiduraaliinfuusioissa, ei ole infuusiopumppua hallintaan tai anestesianestettä, jota voitaisiin täydentää. Ilmoittautumiskeskuksissa, joissa tarjotaan leikkauksen jälkeinen jatkuva perifeerinen hermosalpaus, ropivakaiini- tai bupivakaiini-infuusiot annetaan paikallisen protokollan mukaisesti ja katetrit poistetaan leikkauksen jälkeisenä päivänä 1 tai 2 ennen sairaalasta kotiutumista.

Tutkimuksen päätyttyä tulokset postitetaan sähköisesti tai Yhdysvaltain postilaitoksen toimesta kaikille ilmoittautuneille osallistujille kirjallisessa muodossa käyttäen ei-teknistä (esim. "maallikon") kieltä.

Tulosmittaukset (päätepisteet). Tutkijat ovat valinneet tulosmittauksia, jotka ovat osoittaneet luotettavuuden ja validiteetin ja joilla on minimaalinen arvioijien välinen ristiriita, ja joita Maailman terveysjärjestö suosittelee kipuun liittyviin kliinisiin tutkimuksiin ja Initiative on Methods, Measurement and Pain Assessment in Clinical Trials (IMMPACT) ) konsensuslausunto (taulukko 1, alla).5 Päätepisteet arvioidaan lähtötilanteessa (ennen leikkausta leikkauksen jälkeisenä päivänä 0) sekä leikkauksen jälkeisinä päivinä 1, 2, 3, 4, 7, 21, 30, 45; ja kuukaudet 2, 3, 6, 9 ja 12).

Tilastosuunnitelma ja tietojen analyysi

Ensisijainen spesifinen tavoite: Määrittää kryoneurolyysin vaikutus leikkauksen jälkeiseen opioiditarpeeseen ja kivunlievitykseen rinnanpoiston jälkeen.

Hypoteesi 1: Opioidien kulutus vähenee merkittävästi kahden ensimmäisen kuukauden aikana kryoneurolyysillä tehdyn leikkauksen jälkeen verrattuna tavanomaiseen ja tavanomaiseen analgesiaan.

Hypoteesi 2: Kirurginen kipu vähenee merkittävästi kahden ensimmäisen kuukauden aikana leikkauksen jälkeen kryoneurolyysillä verrattuna tavanomaiseen ja tavanomaiseen analgesiaan (mitattuna numeerisella arviointiasteikolla).

Ensisijainen päätepiste: Jotta voitaisiin väittää, että kryoneurolyysi on parempi kuin tavallinen ja tavallinen analgesia, vähintään yhden yllä olevista hypoteeseista 1 ja 2 on oltava parempi, kun taas toisen vähintään ei-inferior.

Toissijaiset erityistavoitteet: Selvittää kryoneurolyysin vaikutus fyysiseen ja emotionaaliseen toimintaan ja krooniseen kipuun rinnanpoiston jälkeen.

Hypoteesi 3: Fyysinen ja emotionaalinen toiminta paranee merkittävästi kryoneurolyysillä tehdyn leikkauksen jälkeisten kahden ensimmäisen kuukauden aikana verrattuna tavanomaiseen ja tavanomaiseen analgesiaan (mitattu lyhyen kipuluettelon interferenssialueella).

Hypoteesi 4: Kroonisen kivun ilmaantuvuus vähenee merkittävästi 6 ja 12 kuukautta kryoneurolyysillä tehdyn leikkauksen jälkeen verrattuna tavanomaiseen ja tavanomaiseen analgesiaan.

Hypoteesi 5: Kroonisen kivun voimakkuus vähenee merkittävästi 6 ja 12 kuukautta kryoneurolyysillä tehdyn leikkauksen jälkeen verrattuna tavanomaiseen ja tavanomaiseen analgesiaan (mitattuna numeerisella arviointiasteikolla).

Perustason kovariaattien tasapaino arvioidaan käyttämällä absoluuttista standardoitua eroa (ASD):50 eli eroa keskiarvoissa tai suhteissa jaettuna keskihajonnalla. ASD > 0,1 katsotaan osoittavan epätasapainoa, ja nämä muuttujat korjataan tilastollisissa analyyseissä. Analyysit suoritetaan käyttämällä modifioitua hoitoaikeutta (eli potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa tutkimushoitoa, analysoidaan sen ryhmän mukaan, johon heidät satunnaistettiin). Tutkimuksen yleistä tyypin I virhetasoa kontrolloidaan käyttämällä rinnakkaista portinvartiointimenettelyä (katso tutkimuksen laajuinen tyypin I virhesuhteen hallinta).

Ensisijainen tavoite (hypoteesit 1 ja 2). Tutkijat arvioivat kryoneurolyysin hoidon vaikutuksen opioidien kulutukseen (Hypoteesi 1) ja keskimääräiseen kipupisteeseen (Hypoteesi 2) yhteisen hypoteesin testauskehyksen avulla. Tutkijat päättelevät, että kryoneurolyysi on tehokkaampi hoitoon verrattuna, jos se ei ole huonompi sekä opioidien kulutuksen että kipupisteiden suhteen ja ylivoimainen ainakin yhden tuloksen osalta kahden ensimmäisen kuukauden aikana leikkauksen jälkeen. Ei-inferiority-testauksessa ei tarvita oikaisua useampaan testaukseen, koska tutkijat vaativat ei-alempiarvoisuutta sekä kipupisteissä että opioidien kulutustuloksissa.

Ei-alempiarvoisuustestaus.

Hypoteesi 1 (Opioidien kulutus). Kumulatiivinen opioidioletus on tyypillisesti logaritmillisesti jakautunut. Tämän vuoksi tutkijat arvioivat hoidon vaikutuksen logaritmittuun kumulatiiviseen opioidien kulutukseen 2 kuukauden kohdalla käyttämällä lineaarista regressiomallia. Tutkijat testaavat kryoneurolyysin NI:n hoidon standardin mukaiseksi käyttämällä yksisuuntaista testiä, jossa oletetaan, että alfa on 0,025 ja NI-delta 1,2 geometristen keskiarvojen suhteen (hoito/plasebo). Kaikki opioidit muunnetaan oraalisiksi oksikodonivastineiksi.

Hypoteesi 2 (keskimääräinen kipupistemäärä). Tutkijat testaavat kryoneurolyysin noninferiority (NI) -tasapainon (NI) suhteen tavanomaiseen hoitoon käyttämällä yksisuuntaisia ​​testejä ja olettaen, että 1-häntäinen alfa on 0,025. Ensisijainen kiputulos on potilaan "keskimääräisten" kipupisteiden käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) kahden ensimmäisen kuukauden aikana (60 päivää; AUC-60). Tämän tuloksen noninferiority (NI) delta on geometristen keskiarvojen suhde 1,2 AUC-60:ssä. Koska AUC-60:n odotetaan olevan vinossa ja sillä on jonkin verran nolla-arvoja, tutkijat arvioivat hoidon vaikutuksen 2-näytteen t-testillä log-muunnetulle (AUC-60 + 1). Ei-alempiarvoisuus päätetään, jos geometristen keskiarvojen suhteen ylempi 95 %:n luottamusväli on NI-deltan alapuolella.

Ylivoimatestaus. Jos NI löytyy sekä kivun että opioidien käytöstä, tutkijat testaavat kumulatiivisen opioidien kulutuksen ja keskimääräisen kivun AUC-60:n paremmuuden käyttämällä yksisuuntaisia ​​testejä (käyttäen yllä määriteltyjä ensisijaisia ​​analyysejä), joiden kokonaisarvo on 0,025. . Koska paremmuustestejä on kaksi, tutkijat käyttävät Holm-Bonferroni-korjausta ja käyttävät merkitsevyyskriteeriä 0,025/2 pienemmälle P-arvolle ja 0,025 suuremmalle. Samanlaisia ​​testejä tehdään kipupisteiden herkkyysanalyyseissä. Kryoneurolyysi päätetään tehokkaammin kivunhoidossa kuin tavanomaista hoitoa, ja nivelen nollahypoteesi hylätään, jos se todetaan paremmaksi vähintään kivun pisteytyksen tai opioidien kulutuksen suhteen ja vähintään ei huonompi molemmissa.

Toissijaisen kivun tulokset ensimmäisten 60 päivän aikana. Jokaiselle keskimääräiselle, nykyiselle, pienimmälle ja pahimmille kipupisteille sekä kivulle, johon liittyy ipsilateraalinen käsivarren nosto, tutkijat suorittavat kaikki edellä kuvatut analyysit keskimääräisestä kipupisteestä sekä 1) arvioivat hoidon ajan mukaan. vuorovaikutus lineaarisessa sekavaikutusmallissa käyttäen kaikkia mittauksia ajan mittaan, ja 2) hoidon vaikutuksen arvioiminen ja raportointi kullakin aikapisteellä samalla kun kontrolloidaan tyypin I virhettä aikapisteissä kussakin tulosmuuttujassa käyttämällä Holm-Bonferroni-menettelyä.

Herkkyysanalyysit keskimääräisten kipupisteiden metodologiaan. AUC:n analysoinnin lisäksi tutkijat arvioivat hoidon vaikutuksen potilaan "keskimääräisiin" kipupisteisiin ajan mittaan käyttämällä lineaarista sekavaikutusmallia olettamalla autoregressiivisen (AR[1]) korrelaatiorakenteen saman henkilön pistemäärien välillä ajan mittaan. Tekijöitä ovat interventio, aika (kategorinen) ja lähtötason keskimääräinen kipupistemäärä. Tämän jälkeen tutkijat testaavat huonolaatuisuuden 1-pyrstöisellä t-testillä, jossa osoittaja on arvioitu hoitovaikutus miinus 1 pisteen NI-delta ja nimittäjä on arvioidun hoitovaikutuksen keskivirhe. Toisessa herkkyysanalyysissä tutkijat käyttävät sekavaikutusten suhteellista todennäköisyysmallia autoregressiivisellä korrelaatiorakenteella arvioidakseen hoidon vaikutusta kipupisteisiin ordinaalisena tuloksena.

Hypoteesi 3 (Fyysinen ja emotionaalinen toiminta). Potilaiden fyysistä ja emotionaalista toimintaa arvioidaan käyttämällä: 1) Brief Pain Inventory (BPI) häiriöaluetta ja 2) Patient Health Questionnairea (PHQ-2). BPI-häiriö-ala-asteikolla toimenpiteen vaikutusta arvioidaan kahden ensimmäisen kuukauden aikana hypoteesien 2 ja 3 mukaisesti – käyttämällä potilaan AUC-arvoa ensisijaisena analyysinä ja lineaarista sekamallia, joka mukautuu BPI-interferenssialueen peruspisteisiin toissijaisena. Tutkijat analysoivat edelleen tuloksia koko ensimmäisen 12 kuukauden ajalta lineaarisessa sekavaikutusmallissa ja vertaavat hoitoryhmiä kullakin aikapisteellä kontrolloiden tyypin I virhettä ensisijaisen tavoitteen mukaisesti kohdassa "Toissijaiset kiputulokset ensimmäisten 60 päivän aikana". Intervention vaikutus masennukseen, joka on arvioitu Potilaan terveyskyselyllä (PHQ-2) 3-12 kuukauden kohdalla, analysoidaan Wilcoxonin rank-sum testeillä joka kerta, ja hoidon vaikutus arvioidaan erotuksena mediaani (95 % CI). 19,20 Lisäksi kullekin ajankohdalle suoritetaan suhteellinen todennäköisyyslogistinen regressioanalyysi, joka mukautetaan kliiniseen paikkaan.

Hypoteesit 4 ja 5 (krooninen kipu). Toimenpiteen vaikutus potilaiden kokemaan maksimi/pahimpaan kipuun (järjestysasteikko) kunkin 6 ja 12 kuukauden kohdalla arvioidaan erillisillä Wilcoxonin rank-sum testeillä kullakin aikapisteellä, ja hoidon vaikutus arvioidaan erotuksena mediaani (95 % CI). Lisäksi kullekin ajankohdalle suoritetaan suhteellinen todennäköisyyslogistinen regressioanalyysi, joka mukautetaan kliiniseen paikkaan. Toiseksi toimenpiteen vaikutus kivun esiintymiseen (binäärinen - kyllä/ei) 6 ja 12 kuukauden kohdalla arvioidaan käyttämällä khin neliöanalyysiä ja suhteellista riskiä (95 % CI) sekä Cochran-Mantel- Haenszel-testit kerrostettu kliinisen paikan mukaan.

Tutkimuksen laajuinen tyypin I virheenhallinta. Tutkijat käyttävät rinnakkaista portinvartiointimenettelyä valvoakseen tutkimuksen laajuista tyypin I virhettä arvossa 0,05. Tässä menettelyssä tutkijat ovat siksi priorisoineet (a priori) tutkimustulokset 7 järjestetyksi sarjaksi (taulukko 5, seuraava sivu). Analyysi etenee tässä järjestyksessä, ja testaus etenee jokaisen "portin" kautta seuraavaan joukkoon, jos ja vain jos ainakin yksi tulos nykyisessä joukossa saavuttaa merkityksen. Jokaisen sarjan merkitsevyystaso on 0,05 kertaa kumulatiivinen sakko ei-merkittävistä tuloksista aikaisemmissa sarjoissa (eli "hylkäysvahvistuskerroin", joka on yhtä suuri kuin edellisten sarjojen merkittävien testien osuuden kumulatiivinen tulo). Sarjan sisällä käytetään moninkertaista vertailumenettelyä (Holm-Bonferroni-korjaus) tarpeen mukaan tyypin I virheen hallitsemiseksi sopivalla tasolla. Vaikka ensimmäinen sarja edustaa 1-pyrstöisen yhteishypoteesin testejä alpha=0,025-arvolla, muuttamatta yhteishypoteesitestiä, tutkijat käyttävät vastaavaa kaksisuuntaista alfatasoa 0,05 portinvartiointiin, koska kaikki muut joukot sisältävät 2:ta. - äärimmäiset testit. Jotkut portinvartiointitaulukossa luetelluista tuloksista ovat kokonaisarvioita toistuvista toimenpiteistä. Kuten tilastollisissa menetelmissä on kuvattu, hoidon vaikutuksia voidaan arvioida myös yksittäisinä ajankohtina. Tällaiset arvioinnit etenevät portinvarmistuskehyksen mukaisesti siten, että 1) tyypin I virhe hallitaan toistuvissa mittauksissa ja 2) ei tehdä päätelmiä tulosmuuttujista, jotka on jätetty muodollisen testauksen/päätelmän ulkopuolelle portinvartiointitulosten vuoksi.

Rinnakkainen portinvartiointimenettely [tarkistettu 12. joulukuuta 2022, sen jälkeen kun 7 osallistujaa oli mukana, koska tutkimus on pragmaattinen koe, eivätkä kaikki ilmoittautumiskeskukset sisällä perifeerisiä hermoblokkeja ja/tai perineuriaalisia paikallispuudutusinfuusioita osana normaalia hoitoa; ja siksi odotettu opioidien kulutus ja kipupisteet ovat korkeammat kaikissa ryhmissä verrattuna yhden keskuksen pilottitutkimukseen]

Sarjat: Aikakehys... Vaaditaan seuraavaan sarjaan siirtymiseen

1. H1/H2 - Nivelhypoteesi - opioidit ja kipu Vaatii: NI molemmat, ylivoima vähintään yksi 2 kuukautta, hylätä nivel H0 (1 niveltesti)
2. H3 - BPI-häiriön alaasteikko 2 kuukautta, merkitys tälle tulokselle
3. H4/H5 - Krooninen kipu: (1) ilmaantuvuus ja (2) pahin kipu 6 kuukautta, merkitys jompaankumpaan tulokseen H4/H5
4. H4/H5 - Krooninen kipu: (1) ilmaantuvuus ja (2) pahin kipu 12 kuukautta, merkitys jompaankumpaan tulokseen H4/H5
5. H2 - Jokaisen vaaditun ryhmän prosenttiosuus
6. H1 - Prosenttiosuus kustakin ryhmästä, joka koki korkeintaan kohtalaista (NRS < 7) kipua kaikkina ajankohtina 2 kuukautta, merkitys joko tulokselle 5 tai 6
7. H3 - Masennusseulonta PHQ-2 6 & 12 kuukautta Merkitys jompaankumpaan tulokseen

Välianalyysit. Tutkijat käyttävät ryhmäjärjestystä, jossa on ei-sitova hyödyttömyysraja, ja suorittavat välianalyysin 50 % suunnitellusta enimmäismäärästä arvioidakseen toimenpiteen tehokkuutta/turhaa. Tarkemmin sanottuna tutkijat pitävät yleisen alfatason (seurannan tehokkuus) arvossa 0,025 käyttämällä gammaparametria -4 ja tehoa 90 %:ssa (seuranta beeta, tyypin II virhe) käyttämällä gammaparametria -4. Vaihtoehtoisen hypoteesin mukaan kumulatiivinen todennäköisyys ylittää tehokkuuden (ja suluissa olevan turhuuden) rajan 1. ja 2. analyysissä on 0,33 (0,01) ja 0,90 (0,10). Yhteisen hypoteesitestauksen puitteissa tutkijoiden tavoitteena on 90 %:n kyky havaita NI molemmissa tuloksissa ja paremmuus minkä tahansa tuloksen osalta.

Otoskoon perustelut ja tehoanalyysit. Koko tutkimuksen näytekokolaskelmat ja tehoanalyysit perustuivat pilottikokeen arvioihin. Tutkijat suunnittelevat saavansa 90 %:n vallan hylätä yhteisen hypoteesitestin ensisijaisen tavoitteen saavuttamiseksi.

Opioidit. Pilottitutkimuksessa (N=30) kumulatiivisen opioidien kulutuksen mediaani [kvartiilit] 60 päivän aikana oli 91 [15, 146] kontrolliryhmässä ja 3 [0, 15] hoitoryhmässä. Geometristen keskiarvojen suhde [95 % CI] oli 0,13 [0,03, 0,54], mikä osoittaa 87 %:n arvioitua suhteellista prosentuaalista vähenemistä kumulatiivisessa opioidien kulutuksessa 60 päivän kohdalla. Tutkijat havaitsivat variaatiokertoimeksi (CV) 1,4. Ei-alempiarvoisuus: Olettaen, että geometrinen keskiarvo on 0,70, NI-delta 1,2, alfa 0,025 ja CV 1,4, tutkijoilla olisi 96,2 %:n valta hylätä nollahypoteesi. Ylivertaisuus: 108 potilaan otoskoko kussakin ryhmässä antaisi 95,0 %:n tehon havaita geometrisen keskiarvon suhde 0,57 (hoito/ lumelääke), olettaen, että CV on 1,4, yksisuuntainen alfa on 0,0125 ja välianalyysien jälkeen. .

Kipu. Pilottitutkimuksessa (N=30) AUC-60:n mediaani [kvartiilit] oli 29 [16, 67] kontrolliryhmässä ja 1 [0, 4] hoitoryhmässä. Geometristen keskiarvojen suhde [95 % CI] oli 0,10 [0,04, 0,27], mikä osoitti 90 %:n arvioitua suhteellista prosentuaalista vähenemistä kipupisteissä 60 päivän kohdalla hoidon aikana verrattuna lumelääkkeeseen. Tutkijat havaitsivat variaatiokertoimeksi (CV) 1,4. Ei-alempiarvoisuus: Jos oletetaan, että geometristen keskiarvojen todellinen suhde AUC-60:ssä on 0,71, NI-delta 1,2, 1-pyrstö alfa 0,025 ja CV 1,4, näytteen koko 108 potilasta ryhmää kohden antaisi 95,3 %:n tehon ei-alempiarvoisuuden havaitsemiseen. kryoanalgesia verrattuna kontrolliin välianalyysien mukauttamisen jälkeen. Ylivertaisuus: 108 potilaan otoskoko kussakin ryhmässä antaisi 95,0 %:n tehon havaita geometrisen keskiarvon suhde 0,57 (hoito/plasebo), olettaen, että CV on 1,4, yksisuuntainen alfa on 0,0125 ja välianalyysien mukauttamisen jälkeen . Samalla otoskoolla tutkijoilla olisi 92,4 %:n kyky havaita 1 pisteen lasku kipupisteissä olettaen, että alfa = 0,0125, standardipoikkeama 2,5, luokan sisäinen korrelaatiokerroin (ICC) on 0,55 ja keskimääräinen klusterin koko (mittauksia per). osallistuja) 7.

Power for Joint Hypothesis -testi. Tutkijoilla on 90 %:n valta hylätä nivelen nollahypoteesi, esim. 95 %:n teho kivun pisteytyksen suhteen kertaa 96 %:n teho opioidien huonompiarvoisuuden suhteen = 91 %, olettaen, että nämä kaksi lopputulosta ovat riippumattomia.

Tappio seurannassa. Pilottitutkimuksessamme (n=30) ei ollut kadonneita potilaita koko 1 vuoden seurantajakson aikana. Tämä saattaa kuitenkin olla ainutlaatuinen potilaiden alajoukko, joka voi poiketa tulevasta kohortista samassa tai muissa rekisteröintikeskuksissa. Aiempien monikeskuskliinisten tutkimusten perusteella tutkijat arvioivat, että korkeintaan 7 %:n osallistujista kussakin ryhmässä odotetaan keskeyttävän tutkimuksen ennen kuin saavuttavat 2 kuukauden ensisijaisen tulosarvioinnin. Näille puuttuville tiedoille tutkijat käyttävät intent-to-treat- ja moninkertaista imputointia (moni imputointi ketjutettuille yhtälöille (MICE)) käyttämällä tietoja kaikista havaituista lähtötilanteista ja tulostiedoista.

Otoskoon uudelleenarviointi. Ensimmäisessä välianalyysissä (50 % enimmäismäärästä) tutkijat arvioivat kipupisteiden varianssin ja ICC:n sekä opioidien CV:n ja arvioivat uudelleen vaaditun otoskoon. Kaikki analyysit joko mukautuvat kliiniseen paikkaan (esim. regressiomallissa) tai pitävät sitä ositusmuuttujana (esim. Cochran-Mantel-Haenszelin suhteellisessa riskianalyysissä). Kaikissa analyyseissä käytetään Statistical Analytic Softwarea (Carey, North Carolina), R-ohjelmointikieltä (The R Project for Statistical Computing) ja East 5.3 -ohjelmistoa (Cytel Inc.).