Ultrazvukem vedená perkutánní kryoneurolýza k léčbě pooperační bolesti po mastektomii

Všichni účastníci budou i nadále dostávat standardní a obvyklá pooperační analgetika jejich místního léčebného centra, takže neexistuje riziko, že účastníci dostanou nižší stupeň analgezie, než kdyby se jinak do studie nezapsali. Procedura kryoneurolýzy bude provedena jako doplněk ke standardní místní institucionální standardní analgetické léčbě.

Vyšetřovatelé navrhují pragmatickou, multicentrickou, randomizovanou, třikrát maskovanou (zkoušející, účastníci, statistici), falešnou/placebem kontrolovanou klinickou studii s paralelním ramenem na lidských subjektech, aby se zjistilo, zda je kryoneurolýza účinnou neopioidní léčbou bolesti po amputace prsu. Účastníky budou jedinci podstupující jednostrannou nebo oboustrannou mastektomii, přijatí do 6 center:

• Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, Maryland
• Womack Army Medical Center, Fort Bragg, Severní Karolína
• VIDÍŠ. San Diego, San Diego, Kalifornie
• University of Florida, Gainesville, Florida
• Cedars-Sinai, Los Angeles, Kalifornie
• Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio

U žen ve fertilním věku s možností otěhotnění bude před jakýmikoli studijními intervencemi odebrán vzorek moči k potvrzení netěhotného stavu. Účastníkům bude zaveden periferní intravenózní (IV) katétr, budou aplikovány standardní neinvazivní monitory (manžeta krevního tlaku, pulzní oxymetr, 5svodové EKG) a kyslík bude podáván přes obličejovou masku. Midazolam a fentanyl (IV) budou titrovány pro pohodlí pacienta podle potřeby v průběhu celého postupu, přičemž se zajistí, že pacienti zůstanou citliví na verbální podněty.

Blokáda periferních nervů. Ne všechna registrační centra poskytují periferní bloky jako součást své standardní péče. Vzhledem k pragmatickému uspořádání této studie účast na studii nezmění současnou praxi instituce. Pokud místní praxe zahrnuje pooperační kontinuální periferní nervovou blokádu, zavede se perineurální katétr 2–5 cm za hrot jehly, jehla se vytáhne přes katétr, katétr se připevní okluzivním sterilním obvazem.

Účastníci budou rozděleni do jedné ze dvou procedur:

1. kryoneurolýza
2. falešná kryoneurolýza (kontrola placeba)

Randomizace bude stratifikována podle zařazující instituce, místa chirurgického výkonu (jednostranné vs. oboustranné) a postižení axily (žádné/biopsie vs. disekce) v poměru 1:1 a v náhodně vybraných velikostech bloků. Randomizační seznamy budou vytvořeny pomocí počítačově generovaných tabulek Statistical Analysis Software oddělením informatiky oddělení výzkumu výsledků (Cleveland Clinic, Cleveland, OH). Přiřazení léčebné skupiny bude předáno registračním místům prostřednictvím stejného zabezpečeného webového systému (REDCap), který se používá ke shromažďování a třídění všech koncových bodů po intervenci.

K dispozici jsou sondy pro kryoneurolýzu, které buď (1) propouštějí oxid dusný k distálnímu konci, což vyvolává teploty mrazu; nebo (2) odvzdušněte oxid dusný na proximálním konci sondy tak, aby se žádný plyn nedostal k distálnímu konci, což nemá za následek žádnou změnu teploty (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, TX). Posledně jmenovaný postup je falešný, protože bez změny teploty se netvoří ledová koule, a proto není ovlivněn cílový nerv. Důležité je, že tyto sondy jsou vzhledově nerozlišitelné a budou se odlišovat pouze identifikačním razítkem na spodní straně konektoru, které není při používání vidět. Zkoušející provádějící studijní intervenci přistoupí k přiřazení léčebné skupiny pomocí zabezpečeného webového systému a připojí příslušnou sondu k zařízení pro kryoneurolýzu. Proto budou všichni zkoušející, účastníci a klinický personál maskováni pro zařazení do léčebné skupiny, s jedinou výjimkou, kterou bude odmaskovaný jedinec, který postup provádí (a nebude mít následný kontakt s účastníkem). Je nemožné maskovat jedince provádějícího kryoneurolýzu, protože ledová koule tvořící se na distálním konci sondy – při aktivní léčbě – je jasně viditelná ultrazvukem; a absence ledové koule pro účastníky placeba je stejně jasná. Je nezbytné nepřetržitě vizualizovat sondu a cílový nerv během dvou cyklů zmrazení/rozmrazení, aby bylo zajištěno, že celý průměr nervu bude adekvátně ošetřen a zůstane relativně nehybný. Toho nelze dosáhnout, pokud je ultrazvuk během podávání oxidu dusného vypnut ve snaze maskovat poskytovatele.

Studijní intervence. 2.-6. hrudní mezižeberní nervy budou ošetřeny na ipsilaterální chirurgické straně (bilaterálně u bilaterálních chirurgických výkonů). Pomocí zakřiveného snímače bude interkostální nerv vizualizován pomocí ultrazvuku těsně pod každým léčeným žebrem bezprostředně distálně od kostotransverzálního kloubu. Pro účastníky bez paravertebrálního bloku bude kožní pupínek lidokainu 1 % zvýšen bezprostředně pod snímač, aby se anestetizovala kůže. Přes kůži bude zaveden dutý zavaděč podobný IV a bude veden k cílovému nervu. Účastníkům bez anestetizovaných mezižeberních nervů z periferního nervového bloku bude lidokain 1,5-2,0 % 2 ml injikován zavaděčem před zavedením sondy pro kryoneurolýzu, aby byla zajištěna anestezie během cyklů kryoneurolýzy.

Bude použito přenosné zařízení pro kryoneurolýzu (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, TX; obrázek) s vhodnou sondou (buď aktivní nebo simulovanou) a oxidem dusným. 14g sonda bude zavedena po délce aktuálně umístěného zavaděče, dokud nebude přilehlá k interkostálnímu nervu. Zařízení pro kryoneurolýzu se spustí pomocí 2 cyklů 2minutové aktivace plynu (aktivní nebo falešná) oddělených 1minutovým odmrazováním. Pozorovatel načasuje cykly a oznámí zkoušejícímu, kdy skončí 2- a 1minutové období, aby se zajistilo adekvátní trvání léčby. Zavaděč a sonda budou odstraněny a tento proces se opakuje pro každý další interkostální nerv, který má být ošetřen. U bilaterálních mastektomií bude paravertebrální nervový blok/katétr a studijní intervence opakovány na kontralaterální straně stejnou sondou.

Intraoperační kurz. Vzhledem k pragmatické povaze této studie se vyšetřovatelé snaží co nejméně měnit standardní praxi každého centra a spíše zkoumat výsledky přidání intervence k současné praxi. Vyšetřovatelé proto zaznamenají intraoperační faktory, jako je typ celkového anestetika, axilární disekce, podávání opioidů a suplementace lokálním anestetikem; vyšetřovatelé však nebudou vyžadovat změny současné standardní praxe.

Pooperační průběh. Vzhledem k pragmatickému uspořádání této studie budou použita standardní lokální doplňková analgetika. Pro účely analýzy budou všechny opioidy převedeny na ekvivalenty perorálního oxykodonu. Po léčbě kryoneurolýzou není vyžadována žádná akce ze strany pacientů ohledně této intervence. Například na rozdíl od epidurálních infuzí zde není žádná infuzní pumpa pro správu nebo doplňování anestetické tekutiny. V zařazovacích centrech, která poskytují pooperační kontinuální periferní nervovou blokádu, budou infuze ropivakainu nebo bupivakainu podávány podle místního protokolu s odstraněnými katetry 1. nebo 2. pooperační den před propuštěním z nemocnice.

Po dokončení studie budou výsledky zaslány elektronickou poštou nebo poštovní službou Spojených států všem přihlášeným účastníkům v písemné formě s použitím netechnického (např. „laika“) jazyka.

Měření výsledků (koncové body). Vyšetřovatelé vybrali výsledná měřítka, která prokázala spolehlivost a validitu s minimálním nesouladem mezi hodnotícími a jsou doporučena pro klinické studie související s bolestí Světovou zdravotnickou organizací a Iniciativou pro metody, měření a hodnocení bolesti v klinických studiích (IMMPACT ) konsensuální prohlášení (tabulka 1 níže).5 Koncové body budou hodnoceny na začátku (před operací v pooperační den 0), stejně jako pooperační dny 1, 2, 3, 4, 7, 21, 30, 45; a měsíce 2, 3, 6, 9 a 12).

Statistický plán a analýza dat

Primární specifický cíl: Zjistit vliv kryoneurolýzy na pooperační potřebu opioidů a analgezii po mastektomii.

Hypotéza 1: Spotřeba opioidů bude významně snížena v prvních dvou měsících po operaci s kryoneurolýzou ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií.

Hypotéza 2: Chirurgická bolest bude významně snížena během prvních dvou měsíců po operaci s kryoneurolýzou ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií (měřeno pomocí numerické hodnotící stupnice).

Primární cílový bod: Aby bylo možné tvrdit, že kryoneurolýza je lepší než obvyklá a obvyklá analgezie, alespoň jedna z hypotéz 1 a 2 výše musí být lepší, zatímco druhá alespoň neinferiorní.

Sekundární specifické cíle: Zjistit účinek kryoneurolýzy na fyzické a emocionální fungování a chronickou bolest po mastektomii.

Hypotéza 3: Fyzické a emocionální fungování se významně zlepší během prvních dvou měsíců po operaci s kryoneurolýzou ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií (měřeno pomocí interferenční domény krátkého inventáře bolesti).

Hypotéza 4: Výskyt chronické bolesti bude významně snížen 6 a 12 měsíců po operaci s kryoneurolýzou ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií.

Hypotéza 5: Intenzita chronické bolesti bude významně snížena 6 a 12 měsíců po operaci s kryoneurolýzou ve srovnání s obvyklou a obvyklou analgezií (měřeno pomocí číselné hodnotící stupnice).

Rovnováha na základních kovariátech bude hodnocena pomocí absolutního standardizovaného rozdílu (ASD): 50, tj. rozdílu v průměrech nebo podílech děleno směrodatnou odchylkou. ASD > 0,1 bude považováno za indikaci nerovnováhy a tyto proměnné budou upraveny ve statistických analýzách. Analýzy budou prováděny s použitím modifikovaného záměru léčit (tj. pacienti, kteří dostali jakoukoli studijní léčbu, budou analyzováni podle skupiny, do které byli randomizováni). Celková chybovost studie typu I bude kontrolována pomocí postupu paralelního gatekeepingu (viz kontrola chybovosti typu I v rámci celé studie).

Primární cíl (Hypotézy 1 a 2). Vyšetřovatelé odhadnou léčebný účinek kryoneurolýzy na spotřebu opioidů (hypotéza 1) a průměrné skóre bolesti (hypotéza 2) pomocí společného rámce pro testování hypotéz. Vyšetřovatelé dospějí k závěru, že kryoneurolýza je účinnější ve srovnání se standardní péčí, pokud není horší jak ve spotřebě opiátů, tak ve skóre bolesti, a pokud je lepší alespoň v jednom z výsledků během prvních 2 měsíců po operaci. Pro testování noninferiority není potřeba žádná úprava pro vícenásobné testování, protože výzkumníci požadují noninferioritu jak ve skóre bolesti, tak ve výsledcích spotřeby opiátů.

Testování noninferiority.

Hypotéza 1 (Konzumace opiátů). Kumulativní opioidní předpoklad je typicky log-normálně distribuován. Vyšetřovatelé proto posoudí účinek léčby na logaritmicky transformovanou kumulativní spotřebu opioidů po 2 měsících pomocí lineárního regresního modelu. Vyšetřovatelé budou testovat NI kryoneurolýzy na standardní péči pomocí 1-tailed testu za předpokladu alfa 0,025 a NI delta 1,2 pro poměr geometrických průměrů (léčba/placebo). Všechny opioidy budou převedeny na ekvivalenty perorálního oxykodonu.

Hypotéza 2 (průměrné skóre bolesti). Vyšetřovatelé budou testovat noninferioritu (NI) kryoneurolýzy vůči standardní péči pomocí 1-tailed testů a za předpokladu 1-tailed alfa 0,025. Primárním výsledkem bolesti bude plocha pod křivkou (AUC) pacientova "průměrného" skóre bolesti během prvních 2 měsíců (60 dnů; AUC-60). Pro tento výsledek bude noninferiority (NI) delta poměr geometrických průměrů 1,2 v AUC-60. Protože se očekává, že AUC-60 bude zkreslená a že bude mít určitý podíl nulových hodnot, výzkumníci odhadnou účinek léčby pomocí dvouvzorkového t-testu na logaritmicky transformované (AUC-60 + 1). Noninferiorita bude uzavřena, pokud je horní 95% interval spolehlivosti poměru geometrických průměrů pod NI delta.

Testování nadřazenosti. Pokud se NI zjistí jak u bolesti, tak u užívání opioidů, vyšetřovatelé otestují nadřazenost každé z kumulativní spotřeby opioidů a průměrné bolesti AUC-60 pomocí jednostranných testů (s použitím primárních analýz specifikovaných výše) s celkovým jednostranným alfa 0,025. . Protože existují 2 testy nadřazenosti, výzkumníci použijí Holm-Bonferroniho korekci a použijí kritérium významnosti 0,025/2 pro menší P-hodnotu a 0,025 pro větší. Podobné testy budou provedeny pro analýzu citlivosti pro skóre bolesti. Kryoneurolýza bude při zvládání bolesti účinnější než standardní péče a nulová hypotéza kloubu bude zamítnuta, bude-li zjištěna lepší alespoň ve skóre bolesti nebo konzumaci opiátů a alespoň neinferiorní u obou.

Výsledky sekundární bolesti v prvních 60 dnech. Pro každé z průměrného, ​​současného, ​​nejmenšího a nejhoršího skóre bolesti, stejně jako pro bolest s ipsilaterálním zvednutím paže, vyšetřovatelé provedou všechny analýzy popsané výše pro průměrné skóre bolesti a také 1) vyhodnotí léčbu podle času interakce v lineárním modelu smíšených efektů využívající všechna měření v průběhu času a 2) odhadování a hlášení účinku léčby v každém časovém bodě při kontrole chyby typu I napříč časovými body v každé výsledné proměnné pomocí Holm-Bonferroniho postupu.

Metodologie analýzy citlivosti pro průměrné skóre bolesti. Kromě analýzy AUC budou vyšetřovatelé hodnotit účinek léčby na „průměrné“ skóre bolesti pacienta v průběhu času pomocí modelu lineárních smíšených účinků za předpokladu autoregresivní (AR[1]) korelační struktury napříč skóre pro stejného jedince v průběhu času. Faktory budou intervence, čas (kategorický) a výchozí průměrné skóre bolesti. Vyšetřovatelé pak otestují noninferioritu pomocí jednostranného t-testu, ve kterém je čitatelem odhadovaný účinek léčby mínus NI delta 1 bodu a jmenovatelem je standardní chyba odhadovaného účinku léčby. V další analýze citlivosti budou vyšetřovatelé používat model proporcionálních šancí se smíšenými účinky s autoregresivní korelační strukturou k posouzení účinku léčby na skóre bolesti jako ordinálního výsledku.

Hypotéza 3 (Fyzické a emoční fungování). Fyzické a emocionální fungování pacientů bude hodnoceno pomocí: 1) interferenční domény Brief Pain Inventory (BPI) a 2) Patient Health Questionnaire (PHQ-2). Pro subškálu Interference BPI bude účinek intervence hodnocen během prvních 2 měsíců jako v hypotézách 2 a 3 – s použitím AUC pacienta jako primární analýzy a lineárního smíšeného modelu upravujícího výchozí skóre domény BPI-interference jako sekundární. Vyšetřovatelé budou dále analyzovat výsledek za celých prvních 12 měsíců v lineárním modelu se smíšenými účinky a porovnávat léčebné skupiny v každém časovém bodě, přičemž kontrolují chybu typu I, jak je specifikováno v primárním cíli v části „Výsledky sekundární bolesti v prvních 60 dnech“. Účinek intervence na depresi hodnocený pomocí dotazníku Patient Health Questionnaire (PHQ-2) po 3-12 měsících bude analyzován pomocí Wilcoxonových rank-sum testů pokaždé, s léčebným účinkem odhadnutým jako medián rozdílu (95% CI). 19,20 Kromě toho bude pro každý časový bod provedena logistická regresní analýza proporcionálních šancí přizpůsobená klinickému místu.

Hypotézy 4 a 5 (chronická bolest). Účinek intervence na maximální/nejhorší bolest (ordinální škála), kterou pacienti pociťují v každém z 6 a 12 měsíců, bude posouzen samostatnými Wilcoxonovými testy rank-sum v každém časovém bodě, přičemž účinek léčby se odhaduje jako medián rozdílu (95 % CI). Kromě toho bude pro každý časový bod provedena logistická regresní analýza proporcionálních šancí přizpůsobená klinickému místu. Za druhé, účinek intervence na přítomnost jakékoli bolesti (binární - ano/ne) v každém z 6 a 12 měsíců bude hodnocen pomocí chí-kvadrát analýz a relativního rizika (95% CI), stejně jako Cochran-Mantel- Haenszelovy testy stratifikované podle klinického místa.

Kontrola chyb typu I v rámci celé studie. Vyšetřovatelé použijí postup paralelního gatekeepingu ke kontrole chyby typu I v celé studii na 0,05. Pro tento postup proto výzkumníci upřednostnili (a priori) výsledky studie do 7 uspořádaných sad (tabulka 5, následující strana). Analýza bude probíhat v tomto pořadí a testování bude pokračovat každou „bránou“ do další sady tehdy a pouze tehdy, pokud alespoň jeden výsledek v aktuální sadě dosáhne významnosti. Hladina významnosti pro každý soubor bude 0,05násobek kumulativní penalizace za nevýznamné výsledky v předchozích souborech (tj. "faktor zisku odmítnutí" rovný kumulativnímu součinu podílu významných testů v předchozích souborech). V rámci sady bude podle potřeby použit postup vícenásobného porovnání (Holm-Bonferroniho korekce) ke kontrole chyby typu I na příslušné úrovni. Ačkoli první sada představuje testy jednostranných společných hypotéz pro noninferioritu a nadřazenost při alfa=0,025, bez úpravy testu společné hypotézy budou vyšetřovatelé používat odpovídající dvoustrannou hladinu alfa 0,05 pro správu brány, protože všechny ostatní sady zahrnují 2. -ocasové testy. Některé z výsledků uvedených v tabulce gatekeepingu jsou celkovým hodnocením opakovaných opatření. Jak je podrobně uvedeno ve statistických metodách, účinky léčby mohou být také hodnoceny v jednotlivých časových bodech. Taková hodnocení budou probíhat v souladu s rámcem gatekeepingu tak, že 1) chyba typu I bude řízena opakovanými měřeními a 2) nebude se dělat závěry z výstupních proměnných, které jsou vyloučeny z formálního testování/inference kvůli výsledkům gatekeepingu.

Paralelní gatekeeping postup [revidováno 12. prosince 2022, poté, co bylo zařazeno 7 účastníků, protože studie je pragmatická studie a ne všechna registrující centra zahrnují periferní nervové blokády a/nebo perineuriální lokální anestetické infuze jako součást jejich standardní péče; a proto očekávaná spotřeba opiátů a skóre bolesti budou vyšší ve všech skupinách ve srovnání s pilotní studií v jediném centru]

Sady: Časový rámec... Vyžaduje se pro přechod do další sady

1. H1/H2 - Kloubní hypotéza - opioidy a bolest Vyžaduje: NI obojí, nadřazenost alespoň jeden 2 měsíce, Odmítnout kloub H0 (1 společný test)
2. H3 - Subškála interference BPI 2 měsíce, Význam na tomto výsledku
3. H4/H5 - Chronická bolest: (1) výskyt a (2) nejhorší bolest 6 měsíců, významnost na obou výsledcích H4/H5
4. H4/H5 - Chronická bolest: (1) výskyt a (2) nejhorší bolest 12 měsíců, významnost na obou výsledcích H4/H5
5. H2 – Procento každé požadované skupiny
6. H1 - Procento každé skupiny, která pociťovala ne více než středně silnou (NRS < 7) bolest ve všech časových bodech 2 měsíce, významnost u výsledku 5 nebo 6
7. H3 - Depresní screening PHQ-2 6 & 12 měsíců Význam u obou výsledků

Průběžné analýzy. Vyšetřovatelé použijí skupinový sekvenční návrh s nezávaznou hranicí marnosti a provedou průběžnou analýzu u 50 % maximálního plánovaného počtu, aby posoudili účinnost/marnost intervence. Konkrétně budou vyšetřovatelé udržovat celkovou hladinu alfa (účinnost monitorování) na 0,025 s použitím parametru gama -4 a výkon na 90 % (monitorování beta, chyba typu II) s použitím parametru gama -4. Podle alternativní hypotézy bude kumulativní pravděpodobnost překročení hranice účinnosti (a marnosti v závorkách) v 1. a 2. analýze 0,33 (0,01) a 0,90 (0,10). V rámci společného testovacího rámce hypotéz se vyšetřovatelé snaží mít 90% schopnost detekovat NI na obou výsledcích a převahu na jakémkoli jednom výsledku.

Zdůvodnění velikosti vzorku a analýzy síly. Výpočty velikosti vzorku a analýzy výkonu pro celou studii byly založeny na odhadech z pilotního pokusu. Vyšetřovatelé plánují mít 90% sílu pro zamítnutí testu společné hypotézy pro primární cíl.

Opioidy. V pilotní studii (N=30) byl medián [kvartilů] kumulativní spotřeby opioidů během 60 dnů 91 [15, 146] v kontrolní skupině a 3 [0, 15] v léčebné skupině. Poměr geometrických průměrů [95% CI] byl 0,13 [0,03, 0,54], což ukazuje na 87% odhadované relativní procento snížení kumulativní spotřeby opioidů po 60 dnech. Vyšetřovatelé pozorovali variační koeficient (CV) 1,4. Noninferiority: Za předpokladu geometrického průměru poměru 0,70, NI delta 1,2, alfa 0,025 a CV 1,4 by vyšetřovatelé měli 96,2% sílu zamítnout nulovou hypotézu. Nadřazenost: Velikost vzorku 108 pacientů v každé skupině by poskytla 95,0% schopnost detekovat geometrický průměrný poměr 0,57 (léčba/placebo), za předpokladu CV 1,4, jednostranné alfa 0,0125 a po úpravě pro průběžné analýzy .

Bolest. V pilotní studii (N=30) byl medián [kvartily] AUC-60 29 [16, 67] v kontrolní skupině a 1 [0, 4] v léčebné skupině. Poměr geometrických průměrů [95% CI] byl 0,10 [0,04, 0,27], což ukazuje na 90% odhadované relativní procento snížení skóre bolesti po 60 dnech léčby oproti placebu. Vyšetřovatelé pozorovali variační koeficient (CV) 1,4. Noninferiorita: Za předpokladu skutečného poměru geometrických průměrů v AUC-60 0,71, NI delta 1,2, jednostranné alfa 0,025 a CV 1,4 by velikost vzorku 108 pacientů na skupinu poskytla 95,3% schopnost detekovat noninferioritu kryoanalgezie versus kontrola po úpravě pro prozatímní analýzy. Nadřazenost: Velikost vzorku 108 pacientů v každé skupině by poskytla 95,0% schopnost detekovat geometrický průměrný poměr 0,57 (léčba/placebo), za předpokladu CV 1,4, jednostranné alfa 0,0125 a po úpravě pro prozatímní analýzy . Při stejné velikosti vzorku by vyšetřovatelé měli 92,4% schopnost detekovat pokles o 1 bod ve skóre bolesti za předpokladu alfa = 0,0125, standardní odchylka 2,5, korelační koeficient uvnitř třídy (ICC) 0,55 a průměrná velikost shluku (měření na účastník) ze 7.

Test Power for Joint Hypothesis. Vyšetřovatelé budou mít 90% sílu k zamítnutí společné nulové hypotézy, např. 95% síla pro nadřazenost ve skóre bolesti krát 96% síla pro noninferioritu u opioidů = 91%, za předpokladu nezávislosti mezi těmito dvěma výsledky.

Ztráta na sledování. V naší pilotní studii (n=30) nebyli po celé jednoleté období sledování žádní ztracení pacienti. Může se však jednat o jedinečnou podskupinu pacientů, která se může lišit od budoucí kohorty ve stejném nebo jiném zařazovacím centru. Na základě předchozích multicentrických klinických studií výzkumníci odhadují, že se očekává, že nejvýše 7 % účastníků v každé skupině vystoupí ze studie před dosažením 2měsíčního primárního hodnocení výsledku. U těchto chybějících dat vyšetřovatelé použijí intent-to-treat a vícenásobnou imputaci (vícenásobná imputace pro zřetězené rovnice (MICE)) s použitím dat ze všech pozorovaných výchozích a výsledných dat.

Přehodnocení velikosti vzorku. Při první průběžné analýze (50 % maximálního počtu přihlášených) vyšetřovatelé odhadnou rozptyl a ICC skóre bolesti a CV pro opioidy a znovu odhadnou požadovanou velikost vzorku. Všechny analýzy se buď přizpůsobí klinickému místu (např. v regresním modelu), nebo je budou považovat za stratifikační proměnnou (např. v Cochran-Mantel-Haenszelově analýze relativního rizika). Pro všechny analýzy bude použit software Statistical Analytic Software (Carey, Severní Karolína), programovací jazyk R (The R Project for Statistical Computing) a software East 5.3 (Cytel Inc.).