Crioneurólise percutânea guiada por ultrassom para tratar a dor pós-operatória após mastectomia
Eliminando a dor pós-mastectomia e opioides com crioneurólise percutânea: um analgésico de administração única, não opioide, não viciante, de vários meses
O câncer de mama é o tipo de câncer mais comum em mulheres. A remoção da mama, chamada "mastectomia", é realizada quando há câncer - ou um risco aumentado de câncer - na mama. Isso pode resultar em muita dor durante os meses após a cirurgia. Os opioides - "narcóticos" - são o método de controle da dor mais comum oferecido aos pacientes; mas freqüentemente não aliviam a dor o suficiente, têm efeitos colaterais indesejáveis, como vômitos e constipação, e às vezes são mal utilizados, o que pode levar ao vício. A mastectomia também freqüentemente resulta em dor prolongada que pode interferir no funcionamento físico e emocional; e quanto mais dor os pacientes tiverem imediatamente após a cirurgia, maior o risco de desenvolver dor a longo prazo. Entorpecer os nervos com anestésico local pode diminuir a quantidade de dor de curto e longo prazo experimentada pelos pacientes, mas mesmo os tipos mais longos desses bloqueios nervosos duram horas ou dias, e não os 1-2 meses de dor normalmente após a mastectomia. Portanto, há motivos para acreditar que, se os bloqueios nervosos pudessem ser estendidos para que durassem mais do que a dor da cirurgia, a dor de curto e longo prazo poderia ser evitada completamente sem a necessidade de opioides. Um bloqueio prolongado do nervo pode ser fornecido pelo congelamento do nervo usando uma técnica chamada "crioneurólise". Com máquinas de crioneurólise e ultrassom, uma pequena "sonda" semelhante a uma agulha pode ser colocada através da pele anestesiada e guiada até o nervo alvo para permitir o congelamento. O procedimento leva cerca de 5 minutos para cada nervo, envolve pouco desconforto, não tem efeitos colaterais e não pode ser mal utilizado ou tornar-se viciante. Após 2-3 meses, o nervo retorna ao funcionamento normal. Os investigadores concluíram um pequeno estudo sugerindo que um único tratamento com crioneurólise pode fornecer alívio potente da dor após a mastectomia. Os objetivos finais do estudo de pesquisa proposto são determinar se o congelamento temporário dos nervos que vão para a mama diminuirá a dor de curto prazo, o uso de opioides, a disfunção física e emocional e a dor de longo prazo após a mastectomia quando adicionado ao pós-operatório atual e habitual analgésicos.
O projeto atual é um ensaio clínico pragmático, multicêntrico, randomizado, triplo-mascarado (investigadores, participantes, estatísticos), placebo-controlado, braço paralelo, seres humanos, ensaio clínico pós-comercialização para determinar se a crioneurólise é um método eficaz não tratamento com opioides para dor após mastectomia.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Todos os participantes continuarão a receber analgésicos pós-operatórios padrão e habituais de seu centro de tratamento local, portanto, não há risco de os participantes receberem um grau menor de analgesia do que se não tivessem se inscrito no estudo. O procedimento de crioneurólise será realizado além dos tratamentos analgésicos padrão institucionais locais.
Os investigadores propõem um ensaio clínico pragmático, multicêntrico, randomizado, triplo-mascarado (investigadores, participantes, estatísticos), placebo-controlado, braço paralelo, ensaio clínico em seres humanos para determinar se a crioneurólise é um tratamento não opioide eficaz para a dor após mastectomia. Os participantes serão indivíduos submetidos à mastectomia unilateral ou bilateral, recrutados em 6 centros:
- Walter Reed National Military Medical Center, Bethesda, Maryland
- Womack Army Medical Center, Fort Bragg, Carolina do Norte
- U.C. San Diego, San Diego, Califórnia
- Universidade da Flórida, Gainesville, Flórida
- Cedars-Sinai, Los Angeles, Califórnia
- Clínica Cleveland, Cleveland, Ohio
Para mulheres em idade fértil com possibilidade de gravidez, uma amostra de urina será coletada antes de qualquer intervenção do estudo para confirmar um estado não-grávido. Os participantes terão um cateter periférico intravenoso (IV) inserido, monitores não invasivos padrão aplicados (manguito de pressão arterial, oxímetro de pulso, ECG de 5 derivações) e oxigênio administrado por meio de uma máscara facial. Midazolam e fentanil (IV) serão titulados para o conforto do paciente conforme necessário durante todo o procedimento, garantindo que os pacientes permaneçam responsivos às dicas verbais.
Bloqueio de nervo periférico. Nem todos os centros de inscrição fornecem bloqueios periféricos como parte de seu padrão de atendimento. Devido ao design pragmático deste estudo, a participação no estudo não alterará a prática atual de uma instituição. Se a prática local incluir um bloqueio nervoso periférico contínuo pós-operatório, um cateter perineural será inserido 2-5 cm além da ponta da agulha, a agulha retirada sobre o cateter, o cateter fixado com um curativo estéril oclusivo.
Os participantes serão alocados para um dos dois tratamentos:
- crioneurólise
- crioneurólise simulada (controle placebo)
A randomização será estratificada por instituição de inscrição, local cirúrgico (unilateral x bilateral) e envolvimento axilar (nenhum/biópsia x dissecção) em uma proporção de 1:1 e em tamanhos de bloco escolhidos aleatoriamente. As listas de randomização serão criadas usando tabelas geradas por computador do Statistical Analysis Software pela divisão de informática do Departamento de Pesquisa de Resultados (Cleveland Clinic, Cleveland, OH). A atribuição do grupo de tratamento será transmitida aos locais de inscrição por meio do mesmo sistema seguro baseado na Web (REDCap) usado para coletar e agrupar todos os endpoints pós-intervenção.
Estão disponíveis sondas de crioneurólise que (1) passam óxido nitroso para a extremidade distal induzindo temperaturas de congelamento; ou (2) ventilar o óxido nitroso na extremidade proximal da sonda de modo que nenhum gás atinja a extremidade distal, resultando em nenhuma alteração de temperatura (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, TX). Este último é um procedimento simulado, pois sem a mudança de temperatura, nenhuma bola de gelo se forma e, portanto, o nervo alvo não é afetado. É importante ressaltar que essas sondas são indistinguíveis na aparência e serão diferenciadas apenas por um selo de identificação na parte inferior do conector, que não é visível durante o uso. O investigador que administra a intervenção do estudo acessará a designação do grupo de tratamento usando o sistema seguro baseado na Web e conectará a sonda apropriada ao dispositivo de crioneurólise. Portanto, todos os investigadores, participantes e equipe clínica serão mascarados para designação de grupo de tratamento, com exceção apenas do indivíduo sem máscara que realiza o procedimento (e não terá contato subsequente com o participante). É impossível mascarar o indivíduo que realiza o procedimento de crioneurólise porque a bola de gelo que se forma na extremidade distal da sonda - com tratamento ativo - é claramente visível pelo ultrassom; e a falta de uma bola de gelo para os participantes do placebo é igualmente clara. É essencial visualizar continuamente a sonda e o nervo-alvo durante os dois ciclos de congelamento/descongelamento para garantir que todo o diâmetro do nervo seja tratado adequadamente e permaneça relativamente imóvel. Isso não pode ser alcançado se o ultrassom for desligado durante a administração de óxido nitroso na tentativa de mascarar o provedor.
Intervenção do estudo. Os 2º-6º nervos intercostais torácicos serão tratados no lado cirúrgico ipsilateral (bilateralmente para procedimentos cirúrgicos bilaterais). Usando um transdutor de arranjo curvo, o nervo intercostal será visualizado usando ultrassom logo abaixo de cada costela tratada imediatamente distal à articulação costotransversal. Para participantes sem bloqueio paravertebral, uma pápula de lidocaína 1% será levantada imediatamente inferior ao transdutor para anestesiar a pele. Um introdutor oco tipo IV será inserido através da pele e guiado para o nervo alvo. Para participantes sem nervos intercostais anestesiados de um bloqueio de nervo periférico, lidocaína 1,5-2,0% 2 mL será injetada através do introdutor antes da introdução da sonda de crioneurólise para fornecer anestesia durante os ciclos de crioneurólise.
Um dispositivo portátil de crioneurólise (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, TX; Figura) será usado com a sonda apropriada (ativa ou simulada) e óxido nitroso. A sonda de 14 g será inserida no comprimento do introdutor atualmente colocado até que esteja adjacente ao nervo intercostal. O dispositivo de crioneurólise será acionado usando 2 ciclos de ativação de gás de 2 minutos (ativo ou simulado) separados por um degelo de 1 minuto. Um observador cronometrará os ciclos e indicará ao investigador quando os períodos de 2 e 1 minuto forem concluídos para garantir a duração adequada do tratamento. O introdutor e a sonda serão removidos e esse processo repetido para cada nervo intercostal adicional a ser tratado. Para mastectomias bilaterais, o bloqueio/cateter do nervo paravertebral e a intervenção do estudo serão repetidos no lado contralateral com a mesma sonda.
Curso intraoperatório. Devido à natureza pragmática deste estudo, os investigadores pretendem mudar o menos possível a prática padrão de cada centro e, em vez disso, investigar os resultados da adição da intervenção à prática atual. Os investigadores, portanto, registrarão fatores intraoperatórios, como tipo de anestésico geral, dissecção axilar, administração de opioides e suplementação de anestésico local; no entanto, os investigadores não exigirão mudanças na prática padrão atual.
Curso pós-operatório. Analgésicos suplementares locais padrão serão usados devido ao desenho pragmático deste estudo. Para fins de análise, todos os opioides serão convertidos em equivalentes de oxicodona oral. Após um tratamento de crioneurólise, nenhuma ação é necessária por parte dos pacientes em relação a esta intervenção. Por exemplo, em contraste com as infusões epidurais, não há bomba de infusão para gerenciar ou fluido anestésico para reabastecer. Nos centros de inscrição que oferecem bloqueio nervoso periférico contínuo no pós-operatório, as infusões de ropivacaína ou bupivacaína serão administradas de acordo com o protocolo local com os cateteres removidos no 1º ou 2º dia pós-operatório antes da alta hospitalar.
Após a conclusão do estudo, os resultados serão enviados eletronicamente ou pelo Serviço Postal dos Estados Unidos a todos os participantes inscritos por escrito usando linguagem não técnica (por exemplo, "leigo").
Medições de resultado (pontos finais). Os investigadores selecionaram medidas de resultado que estabeleceram confiabilidade e validade, com discordância mínima entre avaliadores, e são recomendadas para ensaios clínicos relacionados à dor pela Organização Mundial da Saúde e pela Iniciativa sobre Métodos, Medição e Avaliação da Dor em Ensaios Clínicos (IMMPACT ) declaração de consenso (Tabela 1, abaixo).5 Os pontos finais serão avaliados no início (antes da cirurgia no pós-operatório dia 0), bem como nos dias pós-operatórios 1, 2, 3, 4, 7, 21, 30, 45; e meses 2, 3, 6, 9 e 12).
Plano Estatístico e Análise de Dados
Objetivo Específico Primário: Determinar o efeito da crioneurólise na necessidade de opioides no pós-operatório e analgesia após mastectomia.
Hipótese 1: O consumo de opioides diminuirá significativamente nos primeiros dois meses após a cirurgia com crioneurólise em comparação com a analgesia usual e usual.
Hipótese 2: A dor cirúrgica diminuirá significativamente nos primeiros dois meses após a cirurgia com crioneurólise em comparação com a analgesia usual e habitual (medida com uma escala numérica).
Ponto final primário: Para afirmar que a crioneurólise é superior à analgesia usual e habitual, pelo menos uma das Hipóteses 1 e 2 acima deve ser superior, enquanto a outra pelo menos não inferior.
Objetivos Específicos Secundários: Determinar o efeito da crioneurólise no funcionamento físico e emocional e na dor crônica após mastectomia.
Hipótese 3: O funcionamento físico e emocional melhorará significativamente nos primeiros dois meses após a cirurgia com crioneurólise em comparação com a analgesia usual e habitual (medida com o Domínio de Interferência do Inventário Breve de Dor).
Hipótese 4: A incidência de dor crônica diminuirá significativamente 6 e 12 meses após a cirurgia com crioneurólise em comparação com a analgesia usual e habitual.
Hipótese 5: A intensidade da dor crônica diminuirá significativamente 6 e 12 meses após a cirurgia com crioneurólise em comparação com a analgesia usual e habitual (medida com uma escala numérica).
O equilíbrio nas covariáveis basais será avaliado usando a diferença padronizada absoluta (ASD):50 ou seja, diferença em médias ou proporções dividida pelo desvio padrão. ASD > 0,1 será considerado para indicar desequilíbrio, e essas variáveis serão ajustadas nas análises estatísticas. As análises serão realizadas usando a intenção de tratar modificada (ou seja, os pacientes que receberam qualquer tratamento do estudo serão analisados de acordo com o grupo para o qual foram randomizados). A taxa geral de erro tipo I do estudo será controlada usando um procedimento de controle paralelo (consulte Controle da taxa de erro tipo I em todo o estudo).
Objetivo Primário (Hipóteses 1 e 2). Os investigadores estimarão o efeito do tratamento da crioneurólise no consumo de opioides (hipótese 1) e no escore médio de dor (hipótese 2) usando uma estrutura conjunta de teste de hipóteses. Os investigadores concluirão que a crioneurólise é mais eficaz em comparação com o tratamento padrão se não for inferior tanto no consumo de opioides quanto no escore de dor, e superior em pelo menos um dos desfechos durante os primeiros 2 meses após a cirurgia. Nenhum ajuste para testes múltiplos é necessário para testes de não inferioridade, uma vez que os investigadores exigem não inferioridade tanto no escore de dor quanto nos resultados de consumo de opioides.
Teste de não inferioridade.
Hipótese 1 (Consumo de opioides). A suposição cumulativa de opioides é normalmente distribuída de forma logarítmica. Os investigadores avaliarão, portanto, o efeito do tratamento no consumo cumulativo de opioides transformado em logaritmo em 2 meses, usando um modelo de regressão linear. Os investigadores testarão o NI da crioneurólise para o padrão de tratamento usando um teste unilateral assumindo alfa de 0,025 e NI delta de 1,2 para a proporção de médias geométricas (tratamento/placebo). Todos os opioides serão convertidos em equivalentes de oxicodona oral.
Hipótese 2 (Pontuação média de dor). Os investigadores testarão a não inferioridade (NI) da crioneurólise em relação ao tratamento padrão usando testes unilaterais e assumindo um alfa unilateral de 0,025. O resultado primário da dor será a área sob a curva (AUC) dos escores "médios" de dor do paciente durante os primeiros 2 meses (60 dias; AUC-60). Para este resultado, o delta de não inferioridade (NI) será uma proporção de médias geométricas de 1,2 na AUC-60. Uma vez que se espera que a AUC-60 seja assimétrica e tenha alguma proporção de valores zero, os investigadores estimarão o efeito do tratamento com um teste t de 2 amostras no log-transformado (AUC-60 + 1). A não inferioridade será concluída se o intervalo de confiança superior de 95% da razão das médias geométricas estiver abaixo do delta NI.
Teste de Superioridade. Se for encontrado NI na dor e no uso de opioides, os investigadores testarão a superioridade em cada consumo cumulativo de opioides e dor média AUC-60 usando testes unilaterais (usando as análises primárias especificadas acima) com alfa geral unilateral de 0,025 . Como existem 2 testes de superioridade, os investigadores aplicarão uma correção de Holm-Bonferroni e usarão um critério de significância de 0,025/2 para o valor-P menor e 0,025 para o maior. Testes semelhantes serão realizados para as análises de sensibilidade para o escore de dor. A crioneurólise será considerada mais eficaz no controle da dor do que o tratamento padrão, e a hipótese nula conjunta rejeitada, se for superior em pelo menos escore de dor ou consumo de opioides e pelo menos não inferior em ambos.
Resultados da dor secundária nos primeiros 60 dias. Para cada pontuação de dor média, atual, mínima e pior, bem como a dor com elevação do braço ipsilateral, os investigadores conduzirão todas as análises descritas acima para pontuação média de dor, bem como 1) avaliando o tratamento por tempo interação em um modelo linear de efeitos mistos usando todas as medições ao longo do tempo e 2) estimar e relatar o efeito do tratamento em cada ponto de tempo enquanto controla o erro tipo I em pontos de tempo dentro de cada variável de resultado usando o procedimento de Holm-Bonferroni.
Análises de sensibilidade para metodologia de escore médio de dor. Além de analisar a AUC, os investigadores avaliarão o efeito do tratamento nos escores "médios" de dor do paciente ao longo do tempo, usando um modelo linear de efeitos mistos assumindo uma estrutura de correlação autorregressiva (AR[1]) entre os escores do mesmo indivíduo ao longo do tempo. Os fatores serão a intervenção, o tempo (categorial) e o escore médio de dor basal. Os investigadores irão, então, testar a não inferioridade com um teste t unilateral no qual o numerador é o efeito estimado do tratamento menos o delta NI de 1 ponto e o denominador é o erro padrão do efeito estimado do tratamento. Em outra análise de sensibilidade, os investigadores usarão um modelo de chances proporcionais de efeitos mistos com uma estrutura de correlação autorregressiva para avaliar o efeito do tratamento no escore de dor como um resultado ordinal.
Hipótese 3 (Funcionamento físico e emocional). O funcionamento físico e emocional dos pacientes será avaliado usando: 1) o domínio de interferência do Inventário Breve de Dor (BPI) e 2) o Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-2). Para a subescala de interferência do BPI, o efeito da intervenção será avaliado durante os primeiros 2 meses como nas hipóteses 2 e 3 - usando a AUC do paciente como análise primária e um ajuste de modelo linear misto para pontuação de domínio BPI-Interferência de linha de base como secundário. Os investigadores analisarão ainda mais o resultado durante os primeiros 12 meses em um modelo linear de efeitos mistos e compararão os grupos de tratamento em cada ponto de tempo, controlando o erro tipo I conforme especificado no objetivo primário em "Resultados de dor secundária nos primeiros 60 dias". O efeito da intervenção na depressão conforme avaliado pelo Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-2) em 3-12 meses será analisado pelos testes de Wilcoxon em cada momento, com o efeito do tratamento estimado como diferença mediana (95% CI). 19,20 Além disso, uma análise de regressão logística de chances proporcionais ajustada para o local clínico será realizada para cada ponto de tempo.
Hipóteses 4 e 5 (dor crônica). O efeito da intervenção na dor máxima/pior (escala ordinal) experimentada pelos pacientes em cada um dos 6 e 12 meses será avaliado por testes separados de Wilcoxon rank-sum em cada ponto de tempo, com o efeito do tratamento estimado como diferença mediana (95% CI). Além disso, uma análise de regressão logística de chances proporcionais ajustada para o local clínico será realizada para cada ponto de tempo. Em segundo lugar, o efeito da intervenção na presença de qualquer dor (binária - sim/não) em cada um dos 6 e 12 meses será avaliado usando análises de qui-quadrado e risco relativo (95% CI), bem como Cochran-Mantel- Testes de Haenszel estratificados por local clínico.
Controle de erro Tipo I em todo o estudo. Os investigadores usarão um procedimento de controle paralelo para controlar o erro tipo I em todo o estudo em 0,05. Para este procedimento, os investigadores priorizaram (a priori) os resultados do estudo em 7 conjuntos ordenados (Tabela 5, página seguinte). A análise prosseguirá nessa ordem e o teste prosseguirá através de cada "portão" para o próximo conjunto se e somente se pelo menos um resultado no conjunto atual atingir significância. O nível de significância para cada conjunto será de 0,05 vezes uma penalidade cumulativa para resultados não significativos em conjuntos anteriores (ou seja, um "fator de ganho de rejeição" igual ao produto cumulativo da proporção de testes significativos nos conjuntos anteriores). Dentro de um conjunto, um procedimento de comparação múltipla (correção de Holm-Bonferroni) será usado conforme necessário para controlar o erro tipo I no nível apropriado. Embora o primeiro conjunto represente os testes de hipótese conjunta de 1 cauda para não inferioridade e superioridade em alfa = 0,025, sem modificar o teste de hipótese conjunta, os investigadores usarão o nível alfa de 2 caudas correspondente de 0,05 para o controle, pois todos os outros conjuntos envolvem 2 testes de cauda. Alguns dos resultados listados na tabela de controle são avaliações gerais sobre medidas repetidas. Conforme detalhado nos métodos estatísticos, os efeitos do tratamento também podem ser avaliados em pontos de tempo individuais. Essas avaliações prosseguirão de acordo com a estrutura de controle de modo que 1) o erro tipo I seja controlado em medições repetidas e 2) a inferência não será feita nas variáveis de resultado que são excluídas do teste/inferência formal devido aos resultados do controle de controle.
Procedimento de controle paralelo [revisado em 12 de dezembro de 2022, depois que 7 participantes foram inscritos porque o estudo é um ensaio pragmático e nem todos os centros de inscrição incluem bloqueios de nervos periféricos e/ou infusões de anestésico local perineural como parte de seu tratamento padrão; e, portanto, o consumo antecipado de opioides e os escores de dor serão maiores em todos os grupos em relação ao estudo piloto de centro único]
Conjuntos: Período de tempo... Necessário para passar para o próximo conjunto
- H1/H2 - Hipótese conjunta - opioides e dor Requer: NI ambos, superioridade em pelo menos um 2 meses, Rejeitar articulação H0 (1 teste articular)
- H3 - Subescala de interferência BPI 2 meses, Significado neste resultado
- H4/H5 - Dor crônica: (1) incidência e (2) pior dor em 6 meses, significância em qualquer resultado H4/H5
- H4/H5 - Dor crônica: (1) incidência e (2) pior dor em 12 meses, significância em qualquer resultado H4/H5
- H2 - Porcentagem de cada grupo que necessitou
- H1 - Porcentagem de cada grupo que experimentou dor não mais do que moderada (NRS < 7) em todos os momentos 2 meses, significância em qualquer resultado 5 ou 6
- H3 - Triagem de depressão PHQ-2 6 e 12 meses Significância em qualquer resultado
Análises Interinas. Os investigadores usarão um projeto sequencial de grupo com um limite de futilidade não vinculativo e conduzirão uma análise intermediária em 50% da inscrição máxima planejada para avaliar a eficácia/futilidade da intervenção. Especificamente, os investigadores manterão o nível alfa geral (eficácia do monitoramento) em 0,025 usando o parâmetro gama de -4 e o poder em 90% (monitoramento beta, erro tipo II) usando o parâmetro gama de -4. Sob a hipótese alternativa, a probabilidade cumulativa de cruzar um limite de eficácia (e futilidade entre parênteses) na 1ª e 2ª análises será de 0,33 (0,01) e 0,90 (0,10). Sob a estrutura de teste de hipótese conjunta, os investigadores pretendem ter 90% de poder para detectar NI em ambos os resultados e superioridade em qualquer resultado.
Justificativa do tamanho da amostra e análises de poder. Os cálculos do tamanho da amostra e as análises de poder para o estudo completo foram informados por estimativas do teste piloto. Os investigadores planejam ter 90% de poder para rejeitar o teste de hipótese conjunta para o objetivo principal.
Opioides. No estudo piloto (N=30), a mediana [quartis] do consumo cumulativo de opioides durante 60 dias foi de 91 [15, 146] no grupo controle e 3 [0, 15] no grupo de tratamento. A proporção de médias geométricas [95% CI] foi de 0,13 [0,03, 0,54], indicando uma redução percentual relativa estimada de 87% no consumo cumulativo de opioides em 60 dias. Os investigadores observaram um coeficiente de variação (CV) de 1,4. Não inferioridade: Assumindo uma razão geométrica média de 0,70, um delta NI de 1,2, alfa de 0,025 e CV de 1,4, os investigadores teriam 96,2% de poder para rejeitar a hipótese nula. Superioridade: um tamanho de amostra de 108 pacientes em cada grupo renderia 95,0% de poder para detectar uma razão geométrica média de 0,57 (tratamento/placebo), assumindo um CV de 1,4, um alfa de 1 cauda de 0,0125 e após o ajuste para análises intermediárias .
Dor. No estudo piloto (N=30), a mediana [quartis] da AUC-60 foi de 29 [16, 67] no grupo de controle e 1 [0, 4] no grupo de tratamento. A proporção de médias geométricas [95% CI] foi de 0,10 [0,04, 0,27] indicando uma redução percentual relativa estimada de 90% no escore de dor em 60 dias no tratamento versus placebo. Os investigadores observaram um coeficiente de variação (CV) de 1,4. Não inferioridade: assumindo uma razão verdadeira de médias geométricas em AUC-60 de 0,71, um delta NI de 1,2, um alfa de 1 cauda de 0,025 e CV de 1,4, um tamanho de amostra de 108 pacientes por grupo renderia 95,3% de poder para detectar não inferioridade de crioanalgesia versus controle após ajuste para análises interinas. Superioridade: um tamanho de amostra de 108 pacientes em cada grupo renderia 95,0% de poder para detectar uma proporção média geométrica de 0,57 (tratamento/placebo), assumindo um CV de 1,4, um alfa unidirecional de 0,0125 e após o ajuste para análises intermediárias . Com o mesmo tamanho de amostra, os investigadores teriam 92,4% de poder para detectar uma diminuição de 1 ponto no escore de dor assumindo alfa = 0,0125, desvio padrão de 2,5, coeficiente de correlação intraclasse (ICC) de 0,55 e um tamanho médio de cluster (medidas por participante) de 7.
Poder para teste de hipótese conjunta. Os investigadores terão 90% de poder para rejeitar a hipótese nula conjunta, por exemplo, 95% de poder para superioridade no escore de dor vezes 96% de poder para não inferioridade em opioides = 91%, assumindo independência entre os dois resultados.
Perda de seguimento. Em nosso estudo piloto (n=30), não houve perda de pacientes durante todo o período de acompanhamento de 1 ano. No entanto, este pode ser um subconjunto único de pacientes que pode diferir de uma coorte futura no mesmo ou em outros centros de inscrição. Com base em ensaios clínicos multicêntricos anteriores, os investigadores estimam que no máximo 7% dos participantes em cada grupo devem abandonar o estudo antes de atingir a avaliação do resultado primário de 2 meses. Para os dados ausentes, os investigadores usarão a intenção de tratar e a imputação múltipla (imputação múltipla para equações encadeadas (MICE)) usando dados de todos os dados de linha de base e resultados observados.
Reestimação do tamanho da amostra. Na primeira análise intermediária (50% da inscrição máxima), os investigadores estimarão a variância e o ICC dos escores de dor e o CV para opioides e reestimarão o tamanho da amostra necessário. Todas as análises irão ajustar para o local clínico (por exemplo, em um modelo de regressão) ou considerá-lo como uma variável de estratificação (por exemplo, em uma análise de risco relativo Cochran-Mantel-Haenszel). Software analítico estatístico (Carey, Carolina do Norte), linguagem de programação R (The R Project for Statistical Computing) e software East 5.3 (Cytel Inc.) serão usados para todas as análises.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
- Cedars-Sinai
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San Diego, California, Estados Unidos, 92103
- University of California San Diego
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32607
- University of Florida
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20889
- Walter Reed National Military Medical Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes adultos com pelo menos 18 anos de idade
- Submetida a mastectomia total ou radical modificada unilateral ou bilateral
Critério de exclusão:
- Anticoagulação ou distúrbio hemorrágico: a introdução da sonda de crioneurólise percutânea tem risco de hemorragia semelhante à inserção percutânea de uma agulha de calibre semelhante; mas um estado anticoagulado aumentará o risco de hemorragia (aspirina em doses para profilaxia cardiotorácica/AVC [≤ 325 mg] são aceitáveis).
- Infecção no local de introdução da sonda: a inserção percutânea da sonda através de uma infecção cutânea traria um risco inaceitável de introduzir a infecção em tecidos mais profundos.
- Doença pulmonar que requer oxigênio suplementar: um risco teórico de crioneurólise é um pneumotórax unilateral (não relatado) que pode resultar em um estado pulmonar comprometido para pacientes que necessitam de oxigênio suplementar no início do estudo.
- Possuindo qualquer contra-indicação para diminuição da temperatura, como crioglobulinemia, criofibrinogenemia, urticária ao frio, hemoglobinúria paroxística ao frio ou doença de Raynaud: a diminuição da temperatura que acompanha a crioneurólise pode resultar em comprometimento tecidual/vascular local para pacientes com qualquer uma dessas síndromes/doenças desencadeadas pelo frio.
- Déficit neurológico do 2º ao 6º nervos intercostais ipsilaterais: a crioneurólise é teoricamente um potente analgésico, mas não "cura" os nervos lesados. Portanto, déficits nervosos pré-existentes irão confundir os resultados relacionados à analgesia.
- Uso crônico de opioides (uso diário nas 2 semanas anteriores à cirurgia e duração do uso > 4 semanas, seja por auto-relato ou registrado anteriormente no prontuário): indivíduos que usam opioides de forma crônica continuarão suas necessidades basais de opioides no pós-operatório. Isso irá confundir os resultados analgésicos do estudo.
- Diabetes dependente de insulina: estudos de laboratório demonstraram regeneração nervosa prejudicada em animais diabéticos, e o diabetes em pacientes pode levar a regeneração prejudicada de axônios e recuperação após lesão nervosa investigativa65, bem como neuropatias focais, como neuropatia ulnar e síndrome do túnel do carpo. Ainda não se sabe se esses achados são aplicáveis à crioneurólise em pacientes com diabetes, mas preferimos errar por excesso de cautela para os participantes do estudo.
- Procedimento cirúrgico de mama contralateral que não inclui mastectomia.
- Incapacidade de manter contato com os investigadores durante o período do estudo (por exemplo, falta de acesso telefônico).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Crioneurólise
A crioneurólise do 2º ao 6º nervos intercostais torácicos será tratada no lado cirúrgico ipsilateral (bilateralmente para procedimentos cirúrgicos bilaterais): para cada nervo, o dispositivo de crioneurólise será acionado usando 1 ciclo de 5,5 minutos [todos, exceto 4 participantes: 064-067 ] ou 3 minutos [apenas 4 participantes 064-067; mudança com base em novos dados de laboratório, depois alterada novamente com base em congelamento inadequado] ativação de argônio (2.000 psi e 100% de potência) seguida por um degelo de hélio de 30 segundos.
Para sondas ativas, o gás será implantado na ponta, onde uma queda na temperatura para aproximadamente -70°C resultará em crioneurólise.
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A crioneurólise do 2º ao 6º nervos intercostais torácicos será tratada no lado cirúrgico ipsilateral (bilateralmente para procedimentos cirúrgicos bilaterais): para cada nervo, o dispositivo de crioneurólise será acionado usando 2 ciclos de ativação de gás de 2 minutos separados por períodos de degelo de 1 minuto (Epimed) ou 1 ciclo de 5,5 minutos [todos menos 4 participantes: 064-067] ou 3 minutos [apenas 4 participantes 064-067; alteração com base em novos dados laboratoriais, depois alterada novamente com base no congelamento inadequado] de argônio e 30 segundos de hélio (Varian).
Para sondas ativas, o gás será implantado na ponta, onde uma queda na temperatura para aproximadamente -70°C resultará em crioneurólise.
Outros nomes:
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Comparador Falso: Procedimento simulado
A crioneurólise simulada do 2º ao 6º nervos intercostais torácicos será aplicada no lado cirúrgico ipsilateral (bilateralmente para procedimentos cirúrgicos bilaterais): para cada nervo, o dispositivo de crioneurólise será acionado usando 2 ciclos de ativação de gás de 2 minutos separados por degelo de 1 minuto períodos (Epimed) ou 1 ciclo de 5,5 minutos [todos menos 4 participantes: 064-067] ou 3 minutos [apenas 4 participantes 064-067; alteração com base em novos dados laboratoriais, depois alterada novamente com base no congelamento inadequado] de argônio e 30 segundos de hélio (Varian).
No entanto, para sondas simuladas, o gás não é implantado na ponta e, portanto, não há queda na temperatura, resultando em crioneurólise.
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A crioneurólise simulada do 2º ao 6º nervos intercostais torácicos será aplicada no lado cirúrgico ipsilateral (bilateralmente para procedimentos cirúrgicos bilaterais): para cada nervo, o dispositivo de crioneurólise será acionado usando 2 ciclos de ativação de gás de 2 minutos separados por degelo de 1 minuto períodos (Epimed) ou 1 ciclo de 5,5 minutos [todos menos 4 participantes: 064-067] ou 3 minutos [apenas 4 participantes 064-067; alteração com base em novos dados laboratoriais, depois alterada novamente com base no congelamento inadequado] de argônio e 30 segundos de hélio (Varian).
No entanto, para sondas simuladas, o gás não é implantado na ponta e, portanto, não há queda na temperatura, resultando em crioneurólise.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Consumo de opioides durante os primeiros 2 meses de pós-operatório
Prazo: Pós-operatório 1 e 2 meses, coletados nos dias 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 30, 45 e 60; em cada ponto de coleta, o uso de opioides nas 24 horas anteriores será registrado
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Dose cumulativa de opioide medida em equivalentes de oxicodona oral após a alta da sala de recuperação para 10 pontos específicos de 24 horas durante os primeiros 2 meses após a cirurgia.
Com 10 momentos (1º, 2º, 3º, 4º, 7º, 14º, 21º, 30º, 45º e 60º dias de pós-operatório), totalizará 240 horas nos primeiros 2 meses de pós-operatório.
Para afirmar que a crioneurólise percutânea é superior à analgesia usual e usual, pelo menos um dos resultados 1 e 2 deve ser superior, enquanto o outro, pelo menos, não inferior.
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Pós-operatório 1 e 2 meses, coletados nos dias 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 30, 45 e 60; em cada ponto de coleta, o uso de opioides nas 24 horas anteriores será registrado
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Dor média durante os primeiros 2 meses de pós-operatório
Prazo: Pós-operatório 1 e 2 meses, coletados nos dias 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 30, 45 e 60; em cada ponto de coleta, a pontuação "média" da dor nas 24 horas anteriores será registrada
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A área sob a curva para os escores diários "médios" de dor nos primeiros 2 meses de pós-operatório.
Em 10 pontos de tempo específicos, a pontuação "média" da dor após a alta da sala de recuperação será medida usando a escala de classificação numérica.
Esta é uma escala Likert de 0 a 10 que mede o nível de dor com 0 = sem dor e 10 = pior dor imaginável.
Para afirmar que a crioneurólise percutânea é superior à analgesia usual e usual, pelo menos um dos resultados 1 e 2 deve ser superior, enquanto o outro, pelo menos, não inferior.
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Pós-operatório 1 e 2 meses, coletados nos dias 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 30, 45 e 60; em cada ponto de coleta, a pontuação "média" da dor nas 24 horas anteriores será registrada
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Consumo de opioides
Prazo: Coletados nos dias pós-operatórios 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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Dose cumulativa de opioides nas 24 horas anteriores, medida em equivalentes de oxicodona oral
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Coletados nos dias pós-operatórios 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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Dor Média
Prazo: Coletados nos dias pós-operatórios 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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O nível de dor "médio" medido usando a escala de classificação numérica nas 24 horas anteriores.
Esta é uma escala Likert de 0 a 10 que mede o nível de dor com 0 = sem dor e 10 = pior dor imaginável.
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Coletados nos dias pós-operatórios 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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Pior/máxima dor
Prazo: Coletados nos dias pós-operatórios 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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O "pior" ou "máximo" nível de dor medido usando a escala de classificação numérica nas 24 horas anteriores.
Esta é uma escala Likert de 0 a 10 que mede o nível de dor com 0 = sem dor e 10 = pior dor imaginável.
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Coletados nos dias pós-operatórios 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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Dor mínima/menor/mínima
Prazo: Coletados nos dias pós-operatórios 3, 7, 14, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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O nível de dor "menor" ou "mais baixo" ou "mínimo" medido usando a escala de classificação numérica nas 24 horas anteriores.
Esta é uma escala Likert de 0 a 10 que mede o nível de dor com 0 = sem dor e 10 = pior dor imaginável.
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Coletados nos dias pós-operatórios 3, 7, 14, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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Dor Atual
Prazo: Coletados nos dias pós-operatórios 3, 7, 14, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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O nível de dor atual no momento da coleta de dados medido usando a escala de classificação numérica para as 24 horas anteriores.
Esta é uma escala Likert de 0 a 10 que mede o nível de dor com 0 = sem dor e 10 = pior dor imaginável.
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Coletados nos dias pós-operatórios 3, 7, 14, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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Inventário breve de dor, forma abreviada (subescala de interferência)
Prazo: Coletados nos dias pós-operatórios 3, 7, 14, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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O Brief pain Inventory (forma abreviada) é um instrumento especificamente concebido para avaliar a dor e o seu impacto no funcionamento físico e emocional.
O Inventário Breve é composto por três domínios: (1) dor, com quatro questões envolvendo os níveis de dor "pior", "médio" e "atual" usando uma escala de classificação numérica de 0 a 10; (2) porcentagem de alívio fornecido pelos tratamentos da dor com uma pergunta [a pontuação relatada é a porcentagem dividida por 10 e depois subtraída de 10: 0 = alívio completo, 10 = nenhum alívio] e, (3) interferência com 7 perguntas envolvendo o funcionamento físico e emocional usando uma escala Likert de 0-10 [ 0=sem interferência;10=interferência total]: atividade geral, humor, capacidade de andar, trabalho normal, relações com outras pessoas, sono e prazer na vida.
Este resultado incluirá a subescala de interferência.
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Coletados nos dias pós-operatórios 3, 7, 14, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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Primeiros 2 meses Inventário breve de dor, forma curta (subescala de interferência)
Prazo: Coletados nos dias pós-operatórios 3, 7, 14, 30, 45 e 60
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O Brief pain Inventory (forma abreviada) é um instrumento especificamente concebido para avaliar a dor e o seu impacto no funcionamento físico e emocional.
O Inventário breve é composto por três domínios: (1) dor, com quatro questões envolvendo os níveis de dor "pior", "médio" e "atual" usando uma escala numérica de 0 a 10; (2) porcentagem de alívio proporcionado por tratamentos de dor com uma pergunta [a pontuação relatada é a porcentagem dividida por 10 e depois subtraída de 10: 0=alívio completo,10=nenhum alívio] e, (3) interferência com 7 perguntas envolvendo aspectos físicos e funcionamento emocional usando uma escala Likert de 0-10 [0=sem interferência;10=interferência total]: atividade geral, humor, capacidade de caminhar, trabalho normal, relações com outras pessoas, sono e prazer na vida.
Este resultado incluirá a subescala de interferência.
O resultado secundário de maior interesse será a área sob a curva para o domínio de interferência coletado nos primeiros dois meses
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Coletados nos dias pós-operatórios 3, 7, 14, 30, 45 e 60
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Dor com braço levantado
Prazo: Coletados nos dias pós-operatórios 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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O nível de dor atual no momento da coleta de dados quando o braço é levantado medido usando a escala de classificação numérica para as 24 horas anteriores.
Esta é uma escala Likert de 0 a 10 que mede o nível de dor com 0 = sem dor e 10 = pior dor imaginável.
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Coletados nos dias pós-operatórios 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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Despertar devido à dor
Prazo: Coletados nos dias pós-operatórios 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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O número de vezes que o paciente acordou na noite anterior devido à dor
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Coletados nos dias pós-operatórios 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 30 e 45; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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Lista de verificação do Transtorno de Estresse Pós-Traumático (PCL-5)
Prazo: Pós-operatório dia 0 (linha de base)
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Uma medida de autorrelato de 20 itens que reflete sintomas de transtorno pós-traumático validada em populações militares, veteranas e civis.
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Pós-operatório dia 0 (linha de base)
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Avaliação de mascaramento
Prazo: Dia pós-operatório 7
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Se o paciente pensa ou não que recebeu a crioneurólise ativa registrada como "não", "sim" ou "não tenho certeza"
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Dia pós-operatório 7
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Dor Fantasma na Mama (PIOR/máxima)
Prazo: Coletados nos dias 30 e 45 de pós-operatório; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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O "pior" ou "máximo" nível de dor fantasma na(s) mama(s) operada(s) medido(s) usando a escala de classificação numérica nas 24 horas anteriores.
Esta é uma escala Likert de 0 a 10 que mede o nível de dor com 0 = sem dor e 10 = pior dor imaginável.
A dor fantasma é definida como dor sentida no tecido mamário que não está mais presente.
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Coletados nos dias 30 e 45 de pós-operatório; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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OCORRÊNCIAS de dor fantasma na mama
Prazo: Coletados nos dias 30 e 45 de pós-operatório; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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O número de vezes nas 24 horas anteriores que o participante experimentou dor fantasma na mama.
A dor fantasma da mama é definida como dor sentida no tecido mamário que não está mais presente.
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Coletados nos dias 30 e 45 de pós-operatório; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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DURAÇÃO da dor fantasma nos seios
Prazo: Coletados nos dias 30 e 45 de pós-operatório; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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A duração mais longa da dor fantasma na mama que a participante experimentou nas 24 horas anteriores, registrada como "segundos", "minutos" ou "horas".
A dor fantasma da mama é definida como dor sentida no tecido mamário que não está mais presente.
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Coletados nos dias 30 e 45 de pós-operatório; bem como os meses 2, 3, 6, 9 e 12
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Recorrência do câncer
Prazo: Primeiros 5 anos de pós-operatório questionados nos 30º e 45º dias de pós-operatório; bem como os meses 2, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 e 60
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Qualquer recorrência do câncer de mama em qualquer parte do corpo
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Primeiros 5 anos de pós-operatório questionados nos 30º e 45º dias de pós-operatório; bem como os meses 2, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 e 60
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Cirurgia de mama adicional
Prazo: Primeiros 5 anos de pós-operatório questionados nos 30º e 45º dias de pós-operatório; assim como os meses 2, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48 e 60
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Qualquer cirurgia adicional da(s) mama(s) operada(s)
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Primeiros 5 anos de pós-operatório questionados nos 30º e 45º dias de pós-operatório; assim como os meses 2, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48 e 60
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Terapias relacionadas ao câncer
Prazo: Primeiros 5 anos de pós-operatório questionados nos 30º e 45º dias de pós-operatório; assim como os meses 2, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48 e 60
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Qualquer terapia adicional relacionada à mastectomia original, como quimioterapia ou radiação
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Primeiros 5 anos de pós-operatório questionados nos 30º e 45º dias de pós-operatório; assim como os meses 2, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48 e 60
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Triagem de depressão com o Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-2)
Prazo: Coletados nos 3º, 6º, 9º e 12º meses de pós-operatório
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O PHQ-2 pergunta sobre a frequência de humor deprimido e anedonia nas últimas 2 semanas, pontuando cada um de 0 ("nunca") a 3 ("quase todos os dias").
A pontuação total, portanto, varia de 0 a 6, com uma pontuação de 3 mais frequentemente usada como ponto de corte ao usar o PHQ-2 para triagem de depressão maior.
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Coletados nos 3º, 6º, 9º e 12º meses de pós-operatório
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Estimativa de dor nociceptiva vs neuropática
Prazo: Coletados nos 6º, 9º e 12º meses de pós-operatório
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Para diferenciar a dor nociceptiva da dor neuropática em pacientes que têm um "pior" NRS>0 entre 6-12 meses, administraremos a escala de dor Leeds Assessment of Neuropathic Sintomas and Signs (S-LANSS).
Uma pontuação de 12 ou mais sugere dor de origem predominantemente neuropática.
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Coletados nos 6º, 9º e 12º meses de pós-operatório
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Duração da hospitalização
Prazo: Dias pós-operatórios 0-7
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Tempo desde o dia da cirurgia até o dia da alta medido em incrementos de 1 dia
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Dias pós-operatórios 0-7
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Conclusão Primária (Estimado)
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Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
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Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CRYO for Mastectomy (DoD)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .