유방절제술 후 수술 후 통증을 치료하기 위한 초음파 유도 경피적 냉동신경분해술

모든 참가자는 지역 치료 센터의 표준 및 관례적인 수술 후 진통제를 계속 받을 것이므로 참가자가 연구에 등록하지 않은 경우보다 낮은 수준의 진통제를 받을 위험이 없습니다. cryoneurolysis 절차는 표준 지역 기관 표준 진통제 치료에 추가하여 수행됩니다.

조사관은 동결신경분해요법이 다음 통증에 효과적인 비오피오이드 치료법인지 확인하기 위해 실용적, 다기관, 무작위, 삼중 마스크(조사자, 참가자, 통계학자), 가짜/위약 대조, 병렬 암, 인간 피험자 임상 시험을 제안합니다. 유방 절제술. 참가자는 편측 또는 양측 유방 절제술을 받는 개인이며 6개 센터에서 모집됩니다.

• Walter Reed National Military Medical Center, 베데스다, 메릴랜드
• Womack 육군 의료 센터, 포트 브래그, 노스캐롤라이나
• U.C. 샌디에고, 샌디에고, 캘리포니아
• 플로리다 대학교, 플로리다주 게인즈빌
• 시더스-시나이, 로스앤젤레스, 캘리포니아
• 클리블랜드 클리닉, 클리블랜드, 오하이오

임신 가능성이 있는 가임기 여성의 경우, 비임신 상태를 확인하기 위해 연구 개입 전에 소변 샘플을 수집합니다. 참가자는 말초 정맥(IV) 카테터를 삽입하고 표준 비침습적 모니터(혈압 커프, 맥박 산소 측정기, 5-리드 ECG)를 착용하고 안면 마스크를 통해 산소를 투여합니다. 미다졸람과 펜타닐(IV)은 절차 전반에 걸쳐 필요에 따라 환자의 편안함을 위해 적정되며 환자가 구두 신호에 계속 반응하도록 합니다.

말초 신경 차단. 모든 등록 센터가 표준 치료의 일부로 주변 블록을 제공하는 것은 아닙니다. 이 시험의 실용적인 설계로 인해 연구 참여가 기관의 현재 관행을 변경하지 않습니다. 국소 진료에 수술 후 연속 말초 신경 차단이 포함되는 경우 신경주위 카테터를 바늘 끝에서 2~5cm 뒤로 삽입하고 바늘을 카테터 위로 빼내고 카테터를 폐색 멸균 드레싱으로 고정합니다.

참가자는 다음 두 가지 치료 중 하나에 할당됩니다.

1. 냉동신경분해
2. 가짜 냉동신경분해요법(위약 대조군)

무작위화는 등록 기관, 수술 부위(일측 대 양측) 및 겨드랑이 관련(없음/생검 대 해부)에 따라 1:1 비율로 무작위로 선택한 블록 크기로 계층화됩니다. 결과 연구부(Cleveland Clinic, Cleveland, OH)의 정보학 부서에서 통계 분석 소프트웨어 컴퓨터 생성 테이블을 사용하여 무작위 목록을 생성합니다. 치료 그룹 할당은 개입 후 모든 종점을 수집하고 수집하는 데 사용되는 동일한 보안 웹 기반 시스템(REDCap)을 통해 등록 사이트로 전달됩니다.

냉동신경분해 프로브는 (1) 결빙 온도를 유도하는 원위 말단에 아산화질소를 통과시키거나; 또는 (2) 프로브의 근위 단부에서 아산화질소를 배출하여 가스가 원위 단부에 도달하지 않아 온도 변화가 발생하지 않도록 합니다(PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, TX). 후자는 온도 변화가 없으면 얼음 공이 형성되지 않으므로 대상 신경이 영향을 받지 않기 때문에 가짜 절차입니다. 중요한 것은 이러한 프로브는 외관상 구별할 수 없으며 사용 중에는 보이지 않는 커넥터 밑면의 식별 스탬프에 의해서만 구별됩니다. 연구 개입을 관리하는 조사관은 보안 웹 기반 시스템을 사용하여 치료 그룹 할당에 액세스하고 적절한 프로브를 냉동신경분해 장치에 부착합니다. 따라서 모든 조사자, 참가자 및 임상 직원은 절차를 수행하는 가려지지 않은 개인을 제외하고 치료 그룹 할당에 가려집니다(그리고 참가자와 후속 접촉이 없을 것입니다). 능동적 치료를 통해 탐침의 말단부에 형성되는 얼음 공이 초음파로 명확하게 보이기 때문에 냉동신경분해술을 수행하는 개인을 가리는 것은 불가능합니다. 그리고 플라시보 참가자를 위한 아이스볼의 부족도 똑같이 분명합니다. 전체 신경 직경이 적절하게 치료되고 상대적으로 움직이지 않도록 유지하기 위해 두 번의 동결/해동 주기 동안 프로브 및 대상 신경을 지속적으로 시각화하는 것이 중요합니다. 이는 공급자를 가리기 위해 아산화질소를 투여하는 동안 초음파를 끄면 달성할 수 없습니다.

연구 개입. 2~6번 흉추간신경은 동측 수술측(양측 수술의 경우 양측)에서 치료합니다. 만곡 배열 변환기를 사용하여 늑간 신경은 늑횡관절 바로 말단에서 처리된 각 갈비뼈 바로 아래의 초음파를 사용하여 가시화됩니다. paravertebral block이 없는 참가자의 경우 리도카인 1%의 피부 팽진을 트랜스듀서 바로 아래에 올려 피부를 마취시킵니다. IV와 같은 속이 빈 구멍이 뚫린 유도관이 피부를 통해 삽입되어 표적 신경으로 유도됩니다. 말초 신경 블록에서 마취된 늑간 신경이 없는 참가자의 경우, 냉동 신경 용해 주기 동안 마취를 제공하기 위해 냉동 신경 용해 프로브 도입 전에 유도자를 통해 리도카인 1.5-2.0% 2mL를 주입합니다.

휴대용 냉동신경분해 장치(PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, TX, 그림)는 적절한 프로브(활성 또는 가짜) 및 아산화질소와 함께 사용됩니다. 14g 프로브는 늑간 신경에 인접할 때까지 현재 배치된 도입자의 길이 아래로 삽입됩니다. 냉동신경분해 장치는 1분 해동으로 분리된 2분 가스 활성화(활성 또는 가짜)의 2주기를 사용하여 트리거됩니다. 관찰자는 주기의 시간을 측정하고 적절한 치료 기간을 보장하기 위해 2분 및 1분 기간이 끝났을 때 조사자에게 표시합니다. 유도관과 탐침을 제거하고 치료할 각 추가 늑간 신경에 대해 이 과정을 반복합니다. 양측 유방절제술의 경우 척추주위 신경 차단/카테터 및 연구 개입이 동일한 프로브로 반대측에서 반복됩니다.

수술 과정. 이 시험의 실용적인 특성으로 인해 조사관은 각 센터의 표준 관행을 가능한 한 적게 변경하고 오히려 현재 관행에 개입을 추가한 결과를 조사하는 것을 목표로 합니다. 따라서 조사관은 전신 마취제 유형, 겨드랑이 절개, 오피오이드 투여 및 국소 마취제 보충과 같은 수술 중 요인을 기록합니다. 그러나 조사관은 현재 표준 관행에 대한 변경을 요구하지 않습니다.

수술 후 과정. 이 시험의 실용적인 설계로 인해 표준 국소 보충 진통제가 사용될 것입니다. 분석 목적으로 모든 오피오이드는 경구용 옥시코돈 등가물로 변환됩니다. 냉동 신경 용해 치료 후, 이 중재와 관련하여 환자가 취할 조치는 없습니다. 예를 들어, 경막 외 주입과 달리 관리할 주입 펌프나 보충할 마취액이 없습니다. 수술 후 연속 말초 신경 차단을 제공하는 등록 센터에서 로피바카인 또는 부피바카인 주입은 병원 퇴원 전 수술 후 1일 또는 2일에 제거된 카테터와 함께 지역 프로토콜에 따라 투여됩니다.

연구가 완료되면 결과는 비기술적(예: "일반인") 언어를 사용하여 서면 형식으로 등록된 모든 참가자에게 전자 우편으로 또는 미국 우편 서비스를 통해 발송됩니다.

결과 측정(끝점). 조사관은 신뢰도와 타당성이 확립되고 평가자 간 불일치가 최소화된 결과 측정을 선택했으며 세계보건기구(WHO)와 임상시험의 방법, 측정 및 통증 평가 이니셔티브(IMMPACT)에서 통증 관련 임상시험에 권장합니다. ) 합의 진술(아래 표 1).5 종료점은 기준선(수술 전 0일 수술 전)과 수술 후 1, 2, 3, 4, 7, 21, 30, 45일에 평가됩니다. 및 2, 3, 6, 9 및 12개월).

통계계획 및 자료분석

1차 특정 목표: 유방절제술 후 수술 후 아편유사제 요구량 및 진통에 대한 냉동신경분해의 효과를 확인합니다.

가설 1: 일반적이고 통상적인 진통제에 비해 냉동신경분해술로 수술 후 처음 2개월 동안 아편유사제 소비가 상당히 감소할 것입니다.

가설 2: 외과적 통증은 일반적이고 관례적인 진통제(Numeric Rating Scale로 측정)와 비교하여 냉동신경분해술로 수술 후 첫 2개월 이내에 상당히 감소할 것입니다.

Primary end point: cryoneurolysis가 일반적이고 통상적인 진통제보다 우월하다고 주장하기 위해서는 위의 가설 1과 2 중 적어도 하나는 우월하고 다른 하나는 적어도 열등하지 않아야 합니다.

이차 특정 목표: 유방절제술 후 신체적, 정서적 기능 및 만성 통증에 대한 냉동신경분해요법의 효과를 확인합니다.

가설 3: 일반적이고 통례적인 진통제(간단한 통증 인벤토리의 간섭 영역으로 측정)와 비교하여 냉동신경분해술로 수술 후 첫 2개월 이내에 신체적, 정서적 기능이 크게 향상될 것입니다.

가설 4: 만성 통증의 발생률은 일반적이고 관례적인 진통제와 비교하여 냉동신경분해술로 수술 후 6개월과 12개월에 유의하게 감소할 것입니다.

가설 5: 만성 통증의 강도는 일반적이고 관례적인 진통제(Numeric Rating Scale로 측정)와 비교하여 냉동신경분해술로 수술 후 6개월 및 12개월에 상당히 감소할 것입니다.

기준선 공변량에 대한 균형은 절대 표준화 차이(ASD):50, 즉 표준 편차로 나눈 평균 또는 비율의 차이를 사용하여 평가됩니다. ASD > 0.1은 불균형을 나타내는 것으로 간주되며 이러한 변수는 통계 분석에서 조정됩니다. 수정된 치료 의도를 사용하여 분석을 수행할 것입니다(즉, 임의의 연구 치료를 받은 환자는 무작위화된 그룹에 따라 분석될 것임). 연구의 전체 유형 I 오류율은 병렬 게이트키핑 절차를 사용하여 제어됩니다(연구 전체 유형 I 오류율 제어 참조).

주요 목표(가설 1 및 2). 조사관은 공동 가설 테스트 프레임워크를 사용하여 아편유사제 소비(가설 1) 및 평균 통증 점수(가설 2)에 대한 냉동신경분해요법의 치료 효과를 추정할 것입니다. 연구자들은 냉동신경분해요법이 오피오이드 소비와 통증 점수 모두에서 열등하지 않고 수술 후 처음 2개월 동안 결과 중 적어도 하나에서 우월한 경우 표준 치료에 비해 더 효과적이라고 결론을 내릴 것입니다. 연구자가 통증 점수와 오피오이드 소비 결과 모두에 대해 비열등성을 요구하기 때문에 비열등성 테스트에 대해 다중 테스트에 대한 조정이 필요하지 않습니다.

비열등성 테스트.

가설 1(오피오이드 소비). 누적 오피오이드 가정은 일반적으로 로그 정규 분포입니다. 따라서 조사관은 선형 회귀 모델을 사용하여 2개월에 로그 변환된 누적 오피오이드 소비에 대한 치료 효과를 평가할 것입니다. 조사관은 기하 평균(치료/위약)의 비율에 대해 알파 0.025 및 NI 델타 1.2를 가정하는 단측 테스트를 사용하여 표준 치료에 대한 저온 신경 용해의 NI를 테스트할 것입니다. 모든 오피오이드는 경구용 옥시코돈 등가물로 변환됩니다.

가설 2(평균 통증 점수). 조사관은 단측 테스트를 사용하고 단측 알파를 0.025로 가정하여 표준 치료에 대한 냉동 신경 용해의 비열등성(NI)을 테스트합니다. 1차 통증 결과는 처음 2개월 동안(60일; AUC-60) 환자 "평균" 통증 점수의 곡선하 면적(AUC)이 될 것입니다. 이 결과에 대해 비열등성(NI) 델타는 AUC-60에서 1.2의 기하 평균 비율이 됩니다. AUC-60은 왜곡되고 일부 0 값을 가질 것으로 예상되기 때문에 조사관은 로그 변환(AUC-60 + 1)에 대한 2-표본 t-검정으로 치료 효과를 추정할 것입니다. 기하 평균 비율의 상위 95% 신뢰 구간이 NI 델타 미만인 경우 비열등성으로 결론을 내립니다.

우월성 테스트. NI가 통증 및 오피오이드 사용 모두에서 발견되는 경우, 조사관은 전체 단측 알파 0.025로 단측 테스트(위에 지정된 1차 분석 사용)를 사용하여 누적 오피오이드 소비 및 평균 통증 AUC-60 각각에 대한 우월성을 테스트합니다. . 우월성에 대한 2가지 테스트가 있기 때문에 조사자는 Holm-Bonferroni 보정을 적용하고 더 작은 P-값에 대해 0.025/2, 더 큰 값에 대해 0.025의 유의성 기준을 사용합니다. 통증 점수에 대한 민감도 분석을 위해 유사한 테스트가 수행됩니다. Cryoneurolysis는 표준 치료보다 통증 관리에 더 효과적이라는 결론을 내릴 것이며 관절 귀무 가설은 적어도 통증 점수 또는 오피오이드 소비에서 우월하고 둘 다에서 적어도 열등하지 않은 것으로 밝혀지면 기각됩니다.

처음 60일 동안 2차 통증 결과. 평균, 현재, 최소 및 최악의 통증 점수와 동측 팔 올리기 통증 각각에 대해 조사관은 평균 통증 점수에 대해 위에서 설명한 모든 분석을 수행하고 1) 시간별 치료를 평가합니다. 시간 경과에 따른 모든 측정을 사용하는 선형 혼합 효과 모델의 상호 작용 및 2) Holm-Bonferroni 절차를 사용하여 각 결과 변수 내의 시점에 걸쳐 유형 I 오류를 제어하면서 각 시점에서 치료 효과를 추정하고 보고합니다.

평균 통증 점수 방법론에 대한 민감도 분석. AUC를 분석하는 것 외에도 조사관은 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 시간이 지남에 따라 동일한 개인에 대한 점수에서 자동 회귀(AR[1]) 상관 관계 구조를 사용하여 시간이 지남에 따라 환자의 "평균" 통증 점수에 대한 치료 효과를 평가합니다. 요인은 개입, 시간(범주별) 및 기준선 평균 통증 점수입니다. 그런 다음 연구자는 분자가 추정된 치료 효과에서 1포인트의 NI 델타를 뺀 값이고 분모가 추정된 치료 효과의 표준 오차인 단측 t-검정으로 비열등성을 테스트합니다. 또 다른 민감도 분석에서 조사관은 통증 점수에 대한 치료 효과를 서수 결과로 평가하기 위해 자기회귀 상관 구조가 있는 혼합 효과 비례 확률 모델을 사용할 것입니다.

가설 3(신체 및 정서적 기능). 환자의 신체적 및 정서적 기능은 1) 간단한 통증 목록(BPI)의 간섭 영역 및 2) 환자 건강 설문지(PHQ-2)를 사용하여 평가됩니다. BPI 간섭 하위 척도의 경우 개입의 효과는 가설 2와 3에서와 같이 처음 2개월 동안 평가됩니다. 환자 AUC를 1차 분석으로 사용하고 기준선 BPI-간섭 영역 점수를 2차로 조정하는 선형 혼합 모델을 사용합니다. 조사관은 선형 혼합 효과 모델에서 전체 처음 12개월 동안의 결과를 추가로 분석하고 각 시점에서 치료 그룹을 비교하여 "처음 60일 동안 2차 통증 결과"의 1차 목표에 지정된 유형 I 오류를 제어합니다. 3-12개월에 환자 건강 설문지(PHQ-2)에 의해 평가된 우울증에 대한 개입의 효과는 치료 효과 중앙값(95% CI)으로 평가된 치료 효과와 함께 매번 Wilcoxon 순위 합계 테스트로 분석됩니다. 19,20 또한 각 시점에 대해 임상 현장에 맞게 조정된 비례 확률 로지스틱 회귀 분석을 수행합니다.

가설 4와 5(만성 통증). 6개월 및 12개월마다 환자가 경험하는 최대/최악의 통증(서수 척도)에 대한 개입의 효과는 각 시점에서 별도의 Wilcoxon 순위합 테스트로 평가되며, 치료 효과는 중앙값 차이(95% CI). 또한 각 시점에 대해 임상 현장에 맞게 조정된 비례 확률 로지스틱 회귀 분석을 수행합니다. 둘째, 6개월 및 12개월 각각의 통증 존재에 대한 개입의 효과(이진법 - 예/아니오)는 카이 제곱 분석 및 상대 위험도(95% CI) 및 Cochran-Mantel- Haenszel 검사는 임상 부위별로 계층화됩니다.

연구 전체 유형 I 오류 제어. 조사관은 0.05에서 연구 전체 유형 I 오류를 제어하기 위해 병렬 게이트키핑 절차를 사용할 것입니다. 따라서 이 절차를 위해 조사관은 연구 결과를 7개의 정렬된 세트로 우선 순위를 매겼습니다(다음 페이지의 표 5). 분석은 해당 순서대로 진행되며 테스트는 현재 세트에서 적어도 하나의 결과가 중요에 도달하는 경우에만 각 "게이트"를 통해 다음 세트로 진행됩니다. 각 세트의 유의 수준은 이전 세트의 중요하지 않은 결과에 대한 누적 페널티의 0.05배입니다(즉, 이전 세트에서 중요한 테스트 비율의 누적 곱과 동일한 "거부 이득 계수"). 세트 내에서 제1종 오류를 적절한 수준으로 제어하기 위해 필요에 따라 다중 비교 절차(Holm-Bonferroni 수정)가 사용됩니다. 첫 번째 세트는 알파=0.025에서 비열등성과 우월성에 대한 단측 공동 가설 검정을 나타내지만, 공동 가설 검정을 수정하지 않고 조사자는 게이트키핑에 해당하는 양측 알파 수준 0.05를 사용합니다. 다른 모든 세트는 2개를 포함합니다. -꼬리 테스트. 게이트키핑 표에 나열된 결과 중 일부는 반복 측정에 대한 전반적인 평가입니다. 통계적 방법에 자세히 설명된 바와 같이 치료 효과는 개별 시점에서 평가될 수도 있습니다. 이러한 평가는 게이트키핑 프레임워크에 따라 진행되어 1) 유형 I 오류가 반복 측정에서 제어되고 2) 게이트키핑 결과로 인해 공식적인 테스트/추론에서 제외된 결과 변수에 대해 추론이 이루어지지 않습니다.

병렬 게이트키핑 절차[2022년 12월 12일 개정, 연구가 실용적인 시험이고 모든 등록 센터가 표준 치료의 일부로 말초 신경 차단 및/또는 신경주위 국소 마취제 주입을 포함하지 않기 때문에 7명의 참가자가 등록된 후 수정되었습니다. 따라서 예상되는 오피오이드 소비 및 통증 점수는 단일 센터 파일럿 연구에 비해 모든 그룹에서 더 높을 것입니다.]

세트: 시간 프레임... 다음 세트로 전달하는 데 필요

1. H1/H2 - 공동 가설 - 오피오이드 및 통증 필요: NI 둘 다, 최소 2개월 동안 우월, 관절 거부 H0(1개의 공동 테스트)
2. H3 - BPI 간섭 하위 척도 2개월, 이 결과에 대한 중요성
3. H4/H5 - 만성 통증: (1) 발생률 및 (2) 6개월 후 최악의 통증, 두 결과에 대한 중요성 H4/H5
4. H4/H5 - 만성 통증: (1) 발생률 및 (2) 12개월 동안의 최악의 통증, 결과 H4/H5에 대한 중요성
5. H2 - 필요한 각 그룹의 백분율
6. H1 - 2개월의 모든 시점에서 중등도(NRS < 7) 이하의 통증을 경험한 각 그룹의 백분율, 결과 5 또는 6에 대한 중요성
7. H3 - 우울증 선별검사 PHQ-2 6개월 및 12개월 결과에 대한 중요성

중간 분석. 조사관은 구속력이 없는 무익성 경계가 있는 그룹 순차 디자인을 사용하고 최대 계획 등록의 50%에서 중간 분석을 수행하여 개입의 효능/무익성을 평가합니다. 특히, 조사관은 감마 매개변수 -4를 사용하여 전체 알파 수준(모니터링 효능)을 0.025로 유지하고 감마 매개변수 -4를 사용하여 검정력을 90%(모니터링 베타, 유형 II 오류)로 유지합니다. 대립가설 하에서, 1차 및 2차 분석에서 효능(및 괄호 안의 무익) 경계를 넘을 누적 확률은 0.33(0.01) 및 0.90(0.10)이 될 것이다. 공동 가설 테스트 프레임워크에서 조사관은 두 결과 모두에서 NI를 감지하고 한 결과에서 우월성을 90%의 검정력을 갖는 것을 목표로 합니다.

표본 크기 정당성 및 검정력 분석. 전체 연구에 대한 샘플 크기 계산 및 전력 분석은 파일럿 시험의 추정치에 의해 알려졌습니다. 조사관은 1차 목표에 대한 공동 가설 검정을 기각하는 데 90%의 검정력을 가질 계획입니다.

오피오이드. 파일럿 연구(N=30)에서 60일 동안 누적 오피오이드 소비의 중앙값[사분위수]는 대조군에서 91[15, 146], 치료군에서 3[0, 15]이었습니다. 기하 평균의 비율[95% CI]은 0.13[0.03, 0.54]으로 60일에 누적 오피오이드 소비량의 87% 추정 상대 감소율을 나타냅니다. 연구자들은 1.4의 변동 계수(CV)를 관찰했습니다. 비열등성: 기하 평균 비율이 0.70, NI 델타가 1.2, 알파가 0.025, CV가 1.4라고 가정하면 조사자는 귀무 가설을 기각할 96.2%의 검정력을 갖게 됩니다. 우월성: 각 그룹에서 108명의 환자로 구성된 표본 크기는 기하 평균 비율 0.57(치료/위약)을 탐지하는 95.0% 검정력을 산출하며, CV는 1.4, 단측 알파는 0.0125로 가정하고 중간 분석을 위해 조정합니다. .

통증. 파일럿 연구(N=30)에서 AUC-60의 중앙값은 대조군에서 29[16, 67], 치료군에서 1[0, 4]였습니다. 기하 평균의 비율[95% CI]은 0.10[0.04, 0.27]으로, 치료 60일에서 위약 대비 통증 점수의 90% 추정 상대 백분율 감소를 나타냅니다. 연구자들은 1.4의 변동 계수(CV)를 관찰했습니다. 비열등성: AUC-60의 기하 평균 비율이 0.71, NI 델타가 1.2, 단측 알파가 0.025, CV가 1.4라고 가정할 때, 그룹당 환자 108명의 표본 크기는 비열등성을 탐지하는 검정력이 95.3%가 됩니다. 임시 분석을 위해 조정한 후 냉동통증 대 대조군. 우월성: 각 그룹의 108명의 환자 샘플 크기는 CV가 1.4이고 단측 알파가 0.0125라고 가정하고 중간 분석을 조정한 후 기하 평균 비율 0.57(치료/위약)을 탐지하는 95.0% 검정력을 산출합니다. . 샘플 크기가 동일하면 조사관은 알파 = 0.0125, 표준 편차 2.5, 클래스 내 상관 계수(ICC) 0.55 및 평균 클러스터 크기(당 측정값 참가자) 7.

결합 가설 검정의 검정력. 연구자는 관절 귀무가설을 기각할 90%의 검정력을 갖게 됩니다. 예를 들어 통증 점수에 대한 우월성에 대한 95% 검정력 곱하기 오피오이드에 대한 비열등성에 대한 96% 검정력 = 91%, 두 결과 사이의 독립성을 가정합니다.

후속 조치 손실. 파일럿 연구(n=30) 내에서 전체 1년 추적 기간 동안 손실된 환자는 없었습니다. 그러나 이것은 동일하거나 다른 등록 센터의 미래 코호트와 다를 수 있는 환자의 고유한 하위 집합일 수 있습니다. 이전의 다기관 임상 시험을 기반으로 연구자들은 각 그룹의 참가자 중 최대 7%가 2개월의 주요 결과 평가에 도달하기 전에 연구를 중단할 것으로 예상합니다. 누락된 데이터에 대해 조사관은 관찰된 모든 기준선 및 결과 데이터에 대한 데이터를 사용하여 치료 의도 및 다중 대체(연쇄 방정식(MICE)에 대한 다중 대체)를 사용합니다.

샘플 크기 재추정. 첫 번째 중간 분석(최대 등록의 50%)에서 조사관은 통증 점수의 분산 및 ICC, 오피오이드에 대한 CV를 추정하고 필요한 샘플 크기를 재추정합니다. 모든 분석은 임상 현장에 맞게 조정되거나(예: 회귀 모델) 층화 변수로 간주됩니다(예: Cochran-Mantel-Haenszel 상대 위험 분석). 통계 분석 소프트웨어(Carey, North Carolina), R 프로그래밍 언어(The R Project for Statistical Computing) 및 East 5.3 소프트웨어(Cytel Inc.)가 모든 분석에 사용됩니다.