Przezskórna krioliza pod kontrolą USG w leczeniu bólu pooperacyjnego po mastektomii

Wszyscy uczestnicy będą nadal otrzymywać standardowe i zwyczajowe pooperacyjne środki przeciwbólowe w ich lokalnym ośrodku terapeutycznym, więc nie ma ryzyka, że ​​uczestnicy otrzymają niższy stopień znieczulenia niż w przypadku, gdyby nie zostali włączeni do badania. Procedura krioneurolizy zostanie przeprowadzona jako uzupełnienie standardowych miejscowych standardowych zabiegów przeciwbólowych.

Badacze proponują pragmatyczne, wieloośrodkowe, randomizowane, potrójnie maskowane (badacze, uczestnicy, statystycy), pozorowane/placebo kontrolowane, równoległe ramię, badanie kliniczne z udziałem ludzi, aby określić, czy krioliza jest skuteczną nieopioidową metodą leczenia bólu po usunięcie piersi. Uczestnikami będą osoby poddawane jednostronnej lub obustronnej mastektomii, rekrutowane w 6 ośrodkach:

• Narodowe Wojskowe Centrum Medyczne Waltera Reeda, Bethesda, Maryland
• Womack Army Medical Center, Fort Bragg, Karolina Północna
• UC San Diego, San Diego, Kalifornia
• University of Florida, Gainesville, Floryda
• Cedars-Sinai, Los Angeles, Kalifornia
• Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio

W przypadku kobiet w wieku rozrodczym z możliwością zajścia w ciążę próbka moczu zostanie pobrana przed jakąkolwiek interwencją badawczą w celu potwierdzenia braku ciąży. Uczestnicy będą mieli założony obwodowy cewnik dożylny (IV), zastosowane standardowe nieinwazyjne monitory (mankiet do pomiaru ciśnienia krwi, pulsoksymetr, 5-odprowadzeniowe EKG) oraz tlen podany przez maskę twarzową. Midazolam i fentanyl (IV) będą miareczkowane w celu zapewnienia komfortu pacjenta w trakcie całej procedury, przy jednoczesnym zapewnieniu, że pacjenci będą reagować na sygnały słowne.

Blokada nerwów obwodowych. Nie wszystkie ośrodki rejestrujące zapewniają blokady urządzeń peryferyjnych w ramach standardu opieki. Ze względu na pragmatyczny projekt tego badania, udział w badaniu nie zmieni obecnej praktyki instytucji. Jeśli miejscowa praktyka obejmuje pooperacyjną ciągłą blokadę nerwów obwodowych, cewnik okołonerwowy zostanie wprowadzony 2-5 cm poza końcówkę igły, igła wycofana nad cewnikiem, cewnik przymocowany okluzyjnym sterylnym opatrunkiem.

Uczestnicy zostaną przydzieleni do jednego z dwóch zabiegów:

1. krioneuroliza
2. krioliza pozorowana (kontrola placebo)

Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według wpisującej instytucji, miejsca operacji (jednostronne vs. obustronne) i zajęcia pachowego (brak/biopsja vs. rozwarstwienie) w stosunku 1:1 iw losowo wybranych rozmiarach bloczków. Listy randomizacyjne zostaną utworzone przy użyciu tabel generowanych komputerowo przez oprogramowanie Statistical Analysis Software przez dział informatyki Departamentu Badań nad Wynikami (Cleveland Clinic, Cleveland, OH). Przydział grupy leczenia zostanie przekazany do miejsc rejestracji za pośrednictwem tego samego bezpiecznego systemu internetowego (REDCap), który jest używany do gromadzenia i zestawiania wszystkich punktów końcowych po interwencji.

Dostępne są sondy do krioneurolizy, które albo (1) przepuszczają podtlenek azotu do dystalnego końca, wywołując temperatury zamarzania; lub (2) odpowietrzyć podtlenek azotu na proksymalnym końcu sondy, tak aby żaden gaz nie docierał do dystalnego końca, nie powodując zmiany temperatury (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, TX). Ta ostatnia jest procedurą pozorowaną, ponieważ bez zmiany temperatury nie tworzy się kula lodowa, a zatem nie ma to wpływu na nerw docelowy. Co ważne, sondy te są nie do odróżnienia z wyglądu i można je odróżnić jedynie stemplem identyfikacyjnym na spodzie złącza, który nie jest widoczny podczas użytkowania. Badacz zarządzający interwencją badawczą uzyska dostęp do przypisania grupy terapeutycznej za pomocą bezpiecznego systemu internetowego i podłączy odpowiednią sondę do urządzenia do kriolizy. W związku z tym wszyscy badacze, uczestnicy i personel kliniczny zostaną zamaskowani w celu przypisania do grupy terapeutycznej, z wyjątkiem osoby bez maski, która przeprowadza procedurę (i nie będzie miała późniejszego kontaktu z uczestnikiem). Nie ma możliwości zamaskowania osoby wykonującej zabieg krioneurolizy, ponieważ kula lodu tworząca się na dystalnym końcu sondy – przy aktywnym zabiegu – jest wyraźnie widoczna w badaniu ultrasonograficznym; a brak kuli lodowej dla uczestników placebo jest równie wyraźny. Niezbędna jest ciągła wizualizacja sondy i nerwu docelowego podczas dwóch cykli zamrażania/rozmrażania, aby upewnić się, że cała średnica nerwu jest odpowiednio leczona i pozostaje względnie nieruchoma. Nie można tego osiągnąć, jeśli ultradźwięki zostaną wyłączone podczas podawania podtlenku azotu w celu zamaskowania dostawcy.

Interwencja naukowa. Nerwy międzyżebrowe klatki piersiowej 2-6 będą leczone po tej samej stronie chirurgicznej (obustronnie w przypadku obustronnych zabiegów chirurgicznych). Za pomocą przetwornika o zakrzywionej matrycy nerw międzyżebrowy zostanie uwidoczniony za pomocą ultradźwięków tuż pod każdym leczonym żebrem, bezpośrednio dystalnie od stawu żebrowo-poprzecznego. W przypadku uczestników bez blokady przykręgosłupowej bezpośrednio pod przetwornikiem zostanie podniesiony bąbel skórny z 1% lidokainą w celu znieczulenia skóry. Introduktor podobny do IV z wydrążonym otworem zostanie wprowadzony przez skórę i poprowadzony do nerwu docelowego. W przypadku uczestników bez znieczulonych nerwów międzyżebrowych z blokady nerwów obwodowych, lidokaina 1,5-2,0% 2 ml zostanie wstrzyknięta przez introduktor przed wprowadzeniem sondy do kriolizy, aby zapewnić znieczulenie podczas cykli kriolizy.

Zostanie użyte przenośne urządzenie do krioneurolizy (PainBlocker, Epimed, Farmers Branch, Teksas; rysunek) z odpowiednią sondą (aktywną lub pozorowaną) i podtlenkiem azotu. Sonda o masie 14 g zostanie wprowadzona wzdłuż aktualnie umieszczonego introduktora, aż znajdzie się w sąsiedztwie nerwu międzyżebrowego. Urządzenie do krioneurolizy zostanie uruchomione za pomocą 2 cykli 2-minutowej aktywacji gazem (aktywnej lub pozorowanej) oddzielonych 1-minutowym odszranianiem. Obserwator zmierzy czas cykli i wskaże badaczowi, kiedy zakończyły się okresy 2- i 1-minutowe, aby zapewnić odpowiedni czas trwania leczenia. Introduktor i sonda zostaną usunięte, a proces ten zostanie powtórzony dla każdego dodatkowego nerwu międzyżebrowego, który ma być leczony. W przypadku obustronnej mastektomii blokada/cewnik nerwu przykręgowego i interwencja badawcza zostaną powtórzone po stronie przeciwnej za pomocą tej samej sondy.

Kurs śródoperacyjny. Ze względu na pragmatyczny charakter tego badania badacze dążą do jak najmniejszej zmiany standardowej praktyki każdego ośrodka i raczej zbadania wyników dodania interwencji do obecnej praktyki. Badacze będą zatem rejestrować czynniki śródoperacyjne, takie jak rodzaj środka znieczulającego ogólnego, rozwarstwienie pachowe, podawanie opioidów i uzupełnienie środka znieczulającego miejscowo; jednakże badacze nie będą wymagać zmian w obecnej standardowej praktyce.

Przebieg pooperacyjny. Ze względu na pragmatyczny plan tego badania zostaną zastosowane standardowe miejscowe uzupełniające środki przeciwbólowe. Do celów analizy wszystkie opioidy zostaną przeliczone na doustne odpowiedniki oksykodonu. Po zabiegu krioneurolizy pacjenci nie wymagają żadnych działań w związku z tą interwencją. Na przykład, w przeciwieństwie do infuzji zewnątrzoponowych, nie ma pompy infuzyjnej ani uzupełniania płynu znieczulającego. W ośrodkach rekrutacyjnych, które zapewniają pooperacyjną ciągłą blokadę nerwów obwodowych, infuzje ropiwakainy lub bupiwakainy będą podawane zgodnie z lokalnym protokołem, z usuniętymi cewnikami w 1. lub 2. dniu po operacji przed wypisem ze szpitala.

Po zakończeniu badania wyniki zostaną przesłane pocztą elektroniczną lub za pośrednictwem Poczty Stanów Zjednoczonych do wszystkich zapisanych uczestników w formie pisemnej przy użyciu języka nietechnicznego (np. „laika”).

Pomiary wyników (punkty końcowe). Badacze wybrali miary wyników, które mają ustaloną wiarygodność i ważność, z minimalną niezgodnością między oceniającymi, i są zalecane do badań klinicznych związanych z bólem przez Światową Organizację Zdrowia i Inicjatywę dotyczącą metod, pomiarów i oceny bólu w badaniach klinicznych (IMMPACT ) konsensus (tabela 1 poniżej).5 Punkty końcowe zostaną ocenione na początku badania (przed operacją w dniu 0 po operacji), jak również w dniach 1, 2, 3, 4, 7, 21, 30, 45 po operacji; oraz miesiące 2, 3, 6, 9 i 12).

Plan statystyczny i analiza danych

Główny cel szczegółowy: Określenie wpływu krioneurolizy na pooperacyjne zapotrzebowanie na opioidy i analgezję po mastektomii.

Hipoteza 1: Spożycie opioidów będzie istotnie zmniejszone w ciągu pierwszych dwóch miesięcy po operacji z użyciem kriolizy w porównaniu ze zwykłą i zwyczajową analgezją.

Hipoteza 2: Ból chirurgiczny będzie znacznie zmniejszony w ciągu pierwszych dwóch miesięcy po operacji z użyciem kriolizy w porównaniu ze zwykłą i zwyczajową analgezją (mierzoną numeryczną skalą ocen).

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Aby stwierdzić, że krioneuroliza jest lepsza od zwykłej i zwyczajowej analgezji, co najmniej jedna z powyższych Hipotez 1 i 2 musi być lepsza, a druga co najmniej niegorsza.

Dodatkowe cele szczegółowe: Określenie wpływu krioneurolizy na funkcjonowanie fizyczne i emocjonalne oraz na przewlekły ból po mastektomii.

Hipoteza 3: Funkcjonowanie fizyczne i emocjonalne ulegnie znacznej poprawie w ciągu pierwszych dwóch miesięcy po operacji z krioneurolizą w porównaniu ze zwykłą i zwyczajową analgezją (mierzoną za pomocą domeny interferencji krótkiego kwestionariusza bólu).

Hipoteza 4: Częstość występowania bólu przewlekłego będzie znacznie zmniejszona po 6 i 12 miesiącach od operacji z krioneurolizą w porównaniu ze zwykłą i zwyczajową analgezją.

Hipoteza 5: Po 6 i 12 miesiącach od zabiegu krioneurolizy nasilenie bólu przewlekłego ulegnie znacznemu zmniejszeniu w porównaniu ze zwykłą i zwyczajową analgezją (mierzoną Numeryczną Skalą Oceny).

Równowaga podstawowych zmiennych towarzyszących zostanie oceniona przy użyciu bezwzględnej różnicy standaryzowanej (ASD):50, tj. różnicy w średnich lub proporcjach podzielonej przez odchylenie standardowe. ASD > 0,1 zostanie uznane za wskazujące na brak równowagi, a zmienne te zostaną skorygowane w analizach statystycznych. Analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu zmodyfikowanego zamiaru leczenia (tj. pacjenci, którzy otrzymali jakiekolwiek badane leczenie, zostaną przeanalizowani zgodnie z grupą, do której zostali losowo przydzieleni). Ogólny poziom błędu typu I w badaniu będzie kontrolowany przy użyciu równoległej procedury kontroli dostępu (patrz Kontrola wskaźnika błędu typu I w całym badaniu).

Cel główny (hipotezy 1 i 2). Badacze oszacują wpływ leczenia krioneurolizy na spożycie opioidów (Hipoteza 1) i średni wynik bólu (Hipoteza 2) za pomocą wspólnych ram testowania hipotez. Badacze dojdą do wniosku, że krioneuroliza jest skuteczniejsza w porównaniu ze standardową opieką, jeśli nie jest gorsza zarówno pod względem spożycia opioidów, jak i oceny bólu oraz lepsza pod względem co najmniej jednego z wyników w ciągu pierwszych 2 miesięcy po operacji. Nie ma potrzeby dostosowywania do wielokrotnych testów w przypadku testów równoważności, ponieważ badacze wymagają równoważności zarówno w odniesieniu do oceny bólu, jak i wyników spożycia opioidów.

Testowanie noninferiority.

Hipoteza 1 (Spożycie opioidów). Skumulowane założenie dotyczące opioidów ma zazwyczaj rozkład logarytmiczny normalny. W związku z tym badacze ocenią wpływ leczenia na skumulowane spożycie opioidów przekształcone logarytmicznie po 2 miesiącach przy użyciu modelu regresji liniowej. Badacze przetestują NI krioneurolizy w stosunku do standardowej opieki, stosując test jednostronny, przy założeniu alfa 0,025 i NI delta 1,2 dla stosunku średnich geometrycznych (leczenie/placebo). Wszystkie opioidy zostaną zamienione na doustne odpowiedniki oksykodonu.

Hipoteza 2 (Średnia ocena bólu). Badacze sprawdzą, czy krioneuroliza nie jest gorsza od standardowej opieki, stosując jednostronne testy i zakładając jednostronną alfa na poziomie 0,025. Pierwszorzędowym wynikiem bólu będzie pole pod krzywą (AUC) „średniej” oceny bólu pacjenta w ciągu pierwszych 2 miesięcy (60 dni; AUC-60). Dla tego wyniku delta równoważności (NI) będzie stosunkiem średnich geometrycznych równym 1,2 w AUC-60. Ponieważ oczekuje się, że AUC-60 będzie skośne i będzie mieć pewną część wartości zerowych, badacze oszacują wpływ leczenia za pomocą testu t dla 2 próbek na przekształconej logarytmicznie (AUC-60 + 1). Niegorszość zostanie uznana, jeśli górny 95% przedział ufności stosunku średnich geometrycznych jest poniżej delty NI.

Testowanie wyższości. Jeśli NI zostanie stwierdzona zarówno w odniesieniu do bólu, jak i używania opioidów, badacze przetestują wyższość każdego z skumulowanych spożycia opioidów i średniego AUC-60 bólu przy użyciu jednostronnych testów (przy użyciu podstawowych analiz określonych powyżej) z ogólną jednostronną alfa wynoszącą 0,025 . Ponieważ istnieją 2 testy wyższości, badacze zastosują poprawkę Holma-Bonferroniego i zastosują kryterium istotności 0,025/2 dla mniejszej wartości P i 0,025 dla większej. Podobne testy zostaną przeprowadzone dla analiz wrażliwości na punktację bólu. Krioneuroliza zostanie uznana za skuteczniejszą w leczeniu bólu niż standardowa opieka, a hipoteza zerowa stawu zostanie odrzucona, jeśli okaże się, że jest lepsza co najmniej w ocenie bólu lub spożycia opioidów i co najmniej nie gorsza w obu przypadkach.

Wtórne skutki bólu w pierwszych 60 dniach. Dla każdego średniego, aktualnego, najmniejszego i najgorszego wyniku bólu, a także bólu przy uniesieniu ramienia po tej samej stronie, badacze przeprowadzą wszystkie opisane powyżej analizy dla średniego wyniku bólu, a także 1) ocenią czas leczenia interakcja w liniowym modelu efektów mieszanych z wykorzystaniem wszystkich pomiarów w czasie oraz 2) oszacowanie i zgłoszenie efektu leczenia w każdym punkcie czasowym, przy jednoczesnym kontrolowaniu błędu typu I w różnych punktach czasowych w ramach każdej zmiennej wynikowej przy użyciu procedury Holma-Bonferroniego.

Analizy czułości dla metodologii średniej oceny bólu. Oprócz analizy AUC, badacze ocenią wpływ leczenia na „przeciętne” oceny bólu pacjenta w czasie, stosując liniowy model efektów mieszanych, przy założeniu autoregresyjnej (AR[1]) struktury korelacji między wynikami dla tej samej osoby w czasie. Czynnikami będą interwencja, czas (kategoryczny) i wyjściowy średni wynik bólu. Następnie badacze przetestują równoważność za pomocą jednostronnego testu t, w którym licznikiem jest oszacowany efekt leczenia minus delta NI wynosząca 1 punkt, a mianownikiem jest błąd standardowy oszacowanego efektu leczenia. W innej analizie wrażliwości badacze wykorzystają model proporcjonalnych szans efektów mieszanych z autoregresyjną strukturą korelacji, aby ocenić wpływ leczenia na punktację bólu jako wynik porządkowy.

Hipoteza 3 (Funkcjonowanie fizyczne i emocjonalne). Fizyczne i emocjonalne funkcjonowanie pacjentów będzie oceniane za pomocą: 1) dziedziny interferencji Krótkiego Inwentarza Bólu (BPI) oraz 2) Kwestionariusza Zdrowia Pacjenta (PHQ-2). W przypadku podskali interferencji BPI efekt interwencji zostanie oceniony w ciągu pierwszych 2 miesięcy, jak w hipotezach 2 i 3 — przy użyciu AUC pacjenta jako analizy pierwotnej i liniowego modelu mieszanego z dostosowaniem do wyjściowego wyniku domeny interferencji BPI jako drugorzędnego. Badacze będą dalej analizować wyniki przez całe pierwsze 12 miesięcy w liniowym modelu efektów mieszanych i porównywać grupy leczone w każdym punkcie czasowym, kontrolując błąd typu I, jak określono w głównym celu w punkcie „Wtórne wyniki bólu w pierwszych 60 dniach”. Wpływ interwencji na depresję oceniany za pomocą Kwestionariusza Zdrowia Pacjenta (PHQ-2) po 3-12 miesiącach będzie każdorazowo analizowany za pomocą testów sumy rang Wilcoxona, z efektem leczenia szacowanym jako mediana różnicy (95% CI). 19,20 Ponadto dla każdego punktu czasowego zostanie przeprowadzona analiza regresji logistycznej proporcjonalnych szans, dostosowana do miejsca klinicznego.

Hipotezy 4 i 5 (ból przewlekły). Wpływ interwencji na maksymalny/najgorszy ból (skala porządkowa) odczuwany przez pacjentów w każdym z 6 i 12 miesięcy zostanie oceniony za pomocą oddzielnych testów sumy rang Wilcoxona w każdym punkcie czasowym, przy czym efekt leczenia zostanie oszacowany jako mediana różnicy (95% CI). Ponadto dla każdego punktu czasowego zostanie przeprowadzona analiza regresji logistycznej proporcjonalnych szans, dostosowana do miejsca klinicznego. Po drugie, wpływ interwencji na obecność jakiegokolwiek bólu (binarnie – tak/nie) w każdym z 6 i 12 miesięcy zostanie oceniony za pomocą analizy chi-kwadrat i względnego ryzyka (95% CI), jak również Cochrana-Mantela- Testy Haenszela stratyfikowane według ośrodka klinicznego.

Kontrola błędów typu I w całym badaniu. Badacze zastosują równoległą procedurę kontrolowania, aby kontrolować błąd typu I w całym badaniu na poziomie 0,05. Dlatego w przypadku tej procedury badacze uszeregowali (a priori) wyniki badania w 7 uporządkowanych zestawach (tabela 5 na następnej stronie). Analiza będzie przebiegać w tej kolejności, a testowanie przejdzie przez każdą „bramkę” do następnego zestawu wtedy i tylko wtedy, gdy przynajmniej jeden wynik w bieżącym zestawie osiągnie znaczenie. Poziom istotności dla każdego zestawu będzie równy 0,05-krotności skumulowanej kary za nieistotne wyniki w poprzednich zestawach (tj. W ramach zestawu zostanie zastosowana procedura wielokrotnego porównania (poprawka Holma-Bonferroniego) w celu kontrolowania błędu I typu na odpowiednim poziomie. Chociaż pierwszy zestaw reprezentuje jednostronne wspólne testy hipotezy pod kątem niegorszości i wyższości przy alfa=0,025, bez modyfikowania wspólnego testu hipotezy badacze użyją odpowiedniego dwustronnego poziomu alfa 0,05 do kontroli dostępu, ponieważ wszystkie inne zestawy obejmują 2 -ogoniaste testy. Niektóre z wyników wymienionych w tabeli kontrolnej to ogólne oceny powtarzanych pomiarów. Jak wyszczególniono w metodach statystycznych, efekty leczenia można również oceniać w poszczególnych punktach czasowych. Takie oceny będą przebiegać zgodnie z ramami wnioskowania w taki sposób, że 1) błąd typu I będzie kontrolowany w powtarzanych pomiarach oraz 2) nie będzie wnioskować na temat zmiennych wynikowych, które są wyłączone z formalnego testowania/wnioskowania ze względu na wyniki wnioskowania.

Procedura równoległych kontroli [zaktualizowana 12 grudnia 2022 r., po włączeniu 7 uczestników, ponieważ badanie jest próbą pragmatyczną i nie wszystkie rejestrujące ośrodki obejmują blokady nerwów obwodowych i/lub okołonerwowe wlewy miejscowych środków znieczulających w ramach standardowej opieki; w związku z tym przewidywane spożycie opioidów i oceny bólu będą wyższe we wszystkich grupach w porównaniu z jednoośrodkowym badaniem pilotażowym]

Zestawy: Ramy czasowe... Wymagane, aby przejść do następnego zestawu

1. H1/H2 - Hipoteza łączna - opioidy i ból Wymagane: NI oba, wyższość co najmniej jednego 2 miesiąca, Odrzucenie stawu H0 (1 wspólny test)
2. H3 - Podskala interferencji BPI 2 miesiące, Znaczenie dla tego wyniku
3. H4/H5 – Ból przewlekły: (1) częstość występowania i (2) najgorszy ból 6 miesięcy, znaczenie dla obu punktów końcowych H4/H5
4. H4/H5 – Ból przewlekły: (1) częstość występowania i (2) najgorszy ból w ciągu 12 miesięcy, znaczenie dla obu punktów końcowych H4/H5
5. H2 - Procent każdej wymaganej grupy
6. H1 — Procent każdej grupy, która doświadczyła bólu nie większego niż umiarkowany (NRS < 7) we wszystkich punktach czasowych 2 miesiące, Znaczenie dla wyniku 5 lub 6
7. H3 — Ekran depresji PHQ-2 6 i 12 miesięcy Znaczenie dla obu wyników

Analizy pośrednie. Badacze zastosują sekwencyjny projekt grupowy z niewiążącą granicą daremności i przeprowadzą tymczasową analizę przy 50% maksymalnej planowanej rekrutacji, aby ocenić skuteczność / daremność interwencji. W szczególności badacze utrzymają ogólny poziom alfa (skuteczność monitorowania) na poziomie 0,025 przy parametrze gamma równym -4 i mocy na poziomie 90% (beta monitorowania, błąd typu II) przy parametrze gamma równym -4. Zgodnie z hipotezą alternatywną, skumulowane prawdopodobieństwo przekroczenia granicy skuteczności (i daremności w nawiasach) w pierwszej i drugiej analizie wyniesie 0,33 (0,01) i 0,90 (0,10). W ramach wspólnych ram testowania hipotez badacze dążą do uzyskania 90% mocy wykrywania NI zarówno w przypadku wyników, jak i wyższości w odniesieniu do dowolnego wyniku.

Analiza wielkości próby i analiza mocy. Obliczenia wielkości próby i analizy mocy dla pełnego badania opierały się na szacunkach z próby pilotażowej. Badacze planują mieć 90% mocy do odrzucenia wspólnego testu hipotezy dla celu głównego.

Opioidy. W badaniu pilotażowym (N=30) mediana [kwartyle] skumulowanego spożycia opioidów w ciągu 60 dni wyniosła 91 [15, 146] w grupie kontrolnej i 3 [0, 15] w grupie leczonej. Stosunek średnich geometrycznych [95% CI] wyniósł 0,13 [0,03, 0,54], co wskazuje na 87% szacunkową względną procentową redukcję skumulowanego spożycia opioidów po 60 dniach. Badacze zaobserwowali współczynnik zmienności (CV) równy 1,4. Noninferiority: Zakładając, że stosunek średniej geometrycznej 0,70, delta NI 1,2, alfa 0,025 i CV 1,4, badacze mieliby 96,2% mocy do odrzucenia hipotezy zerowej. Wyższość: Wielkość próby 108 pacjentów w każdej grupie dawałaby 95,0% mocy do wykrycia stosunku średniej geometrycznej 0,57 (leczenie/placebo), zakładając CV 1,4, jednostronną alfa 0,0125 i po dostosowaniu do analiz pośrednich .

Ból. W badaniu pilotażowym (N=30) mediana [kwartyle] AUC-60 wynosiła 29 [16, 67] w grupie kontrolnej i 1 [0, 4] w grupie leczonej. Stosunek średnich geometrycznych [95% CI] wyniósł 0,10 [0,04, 0,27], co wskazuje na 90% szacunkową względną redukcję procentową oceny bólu po 60 dniach leczenia w porównaniu z placebo. Badacze zaobserwowali współczynnik zmienności (CV) równy 1,4. Noninferiority: Zakładając prawdziwy stosunek średnich geometrycznych w AUC-60 na poziomie 0,71, delta NI 1,2, 1-tailed alfa 0,025 i CV 1,4, wielkość próby 108 pacjentów na grupę dałaby 95,3% mocy do wykrycia równoważności krioanalgezji w porównaniu z kontrolą po dostosowaniu do analiz pośrednich. Wyższość: Wielkość próby 108 pacjentów w każdej grupie dawałaby 95,0% mocy do wykrycia stosunku średniej geometrycznej 0,57 (leczenie/placebo), przy założeniu CV 1,4, jednostronnej alfa 0,0125 i po dostosowaniu do analiz pośrednich . Przy tej samej wielkości próby badacze mieliby moc 92,4% do wykrycia spadku wyniku bólu o 1 punkt przy założeniu, że alfa = 0,0125, odchylenie standardowe 2,5, współczynnik korelacji wewnątrzklasowej (ICC) 0,55 i średni rozmiar klastra (pomiary na uczestnik) 7.

Moc dla wspólnego testu hipotezy. Badacze będą mieli 90% mocy, aby odrzucić wspólną hipotezę zerową, np. 95% mocy dla wyższości w ocenie bólu pomnożonej przez 96% mocy dla niegorszości w przypadku opioidów = 91%, zakładając niezależność między dwoma wynikami.

Przegrana w kontynuacji. W naszym badaniu pilotażowym (n=30) nie było pacjentów utraconych przez cały roczny okres obserwacji. Jednak może to być wyjątkowa podgrupa pacjentów, która może różnić się od przyszłej kohorty w tym samym lub innych ośrodkach rekrutacyjnych. W oparciu o wcześniejsze wieloośrodkowe badania kliniczne badacze szacują, że maksymalnie 7% uczestników w każdej grupie wypadnie z badania przed osiągnięciem 2-miesięcznej pierwotnej oceny wyniku. W przypadku tych brakujących danych badacze zastosują zamiar leczenia i imputację wielokrotną (imputacja wielokrotna dla równań łańcuchowych (MICE)), wykorzystując dane dotyczące wszystkich obserwowanych danych początkowych i wynikowych.

Ponowne oszacowanie wielkości próby. Podczas pierwszej analizy pośredniej (50% maksymalnej liczby uczestników) badacze oszacują wariancję i ICC ocen bólu oraz CV dla opioidów i ponownie oszacują wymaganą wielkość próby. Wszystkie analizy dostosują się do ośrodka klinicznego (np. w modelu regresji) lub uznają to za zmienną stratyfikacyjną (np. w analizie ryzyka względnego Cochrana-Mantela-Haenszela). Do wszystkich analiz zostanie użyte oprogramowanie Statistical Analytic Software (Carey, Karolina Północna), język programowania R (The R Project for Statistical Computing) oraz oprogramowanie East 5.3 (Cytel Inc.).