ポンペ病における ERT: 酵素の取り込みと免疫反応性に寄与する分子構造の解明
ポンペ病における個別に調整された酵素補充療法に向けて：酵素の取り込みと免疫反応性に寄与する分子構造の解明のための対照研究
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
組換えヒト GAA (rhGAA = アルグルコシダーゼ アルファ) による酵素補充療法 (ERT) は 2006 年から利用可能であり、IOPD および LOPD に有効であることが示されています。ただし、治療の反応はさまざまで不完全です。 これにより、グリコシル化が増加し、筋肉細胞への取り込みが改善された次世代の rhGAA (アバルグルコシダーゼ アルファ) の開発が促進されました。 ERT の有効性は、マンノース-6-リン酸 (M6P) 受容体を介した筋肉細胞への取り込みを決定する酵素のグリコシル化状態と、組換え酵素に対する抗体の形成に大きく依存します。 有効性に対する免疫学的要因の影響は、GAA をまったく生成しない (CRIM 陰性) IOPD 患者における高い持続抗体価 (HSAT) の発生によって強調され、免疫調節がなければ、未治療の患者と同様の悪い結果をもたらします。薬が投与されます。 このような HSAT は、非機能性 GAA を合成する IOPD 患者 (CRIM 陽性) や、遅発性ポンペ病 (LOPD) 患者にも発生する可能性があります。
この研究の最初の部分では、研究者は野生型 GAA の分子構造、特に HSAT の有無にかかわらず変異した GAA バリアントの分子構造を特徴付けることを目的としており、変異が M6P 受容体を介した細胞への GAA の取り込みをどのように損なうかを知ることを目的としています。 . これを達成するために、5人の健康な被験者と45人のポンペ病患者が研究されます（15人のIOPDと30人のLOPD）。 研究者は、rhGAA抗体を持つ患者の血清中の抗体エピトープを特定し、タンパク質分解親和性質量分析と表面プラズモン共鳴バイオセンサー分析の組み合わせを使用して、それらの結合親和性を定量的に決定および比較します。 研究者は、特定の変異がエピトープの状態に異なる影響を与える可能性があると考えています。 これに関連して、研究者らは、グリコシル化と M6P 残基がその近くにあるエピトープを修飾する可能性があるとも推測しています。 これらの結果は、抗体結合エピトープがどこにあるかを理解するのに役立ちます。
研究の第 2 部では、研究者は、抗体が結合するエピトープと結合しないエピトープを知ることを目指しています。 これを達成するために、治療用酵素に対する抗体を効果的に遮断するために、エピトープペプチドが合成され、化学的に修飾される。 中和抗体に結合できる高親和性 GAA エピトープ ペプチドを適用することで、ERT の有効性と安全性が向上する可能性が期待され、それによって新しい標的化された個別化された免疫寛容アプローチが提供されます。
研究の種類
入学 (予想される)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Michael Przybylski, PhD
- 電話番号：+49 6142 8345511
- メール：michael.przybylski@stw.de
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Andreas Hahn, MD
- 電話番号：+49 641 98543481
- メール：andreas.hahn@paediat.med.uni-giessen.de
研究場所
-
-
Hessen
-
Rüsselsheim、Hessen、ドイツ、65428
- 募集
- Centre for Analytical Biochemistry
-
コンタクト：
- Michael Przybylski, PhD
- 電話番号：+49 6142 8345511
- メール：michael.przybylski@stw.de
-
コンタクト：
- Loredana Lupu, PhD
- 電話番号：+49 6142 8345512
- メール：loredanalupu92@gmail.com
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- すべての患者またはその法定後見人、および正常な GAA 酵素活性と遺伝子型を持つ健康なボランティアは、この探索的横断研究に参加するためのインフォームド コンセントを提供します。
- IOPD/LOPD 患者は、酵素活性の低下と遺伝的 GAA 変異に基づいて、ポンペ病の診断が確定されます。
- CRIM陽性およびCRIM陰性の両方のIOPD患者が含まれます。
- IOPD/LOPD の患者は、個々の治療レジメンで酵素補充療法を受けます。
- 健康なボランティアは、野生型 GAA 分析のコントロールとして含まれます。
除外基準:
- -患者/健康なボランティアまたは法定後見人は、インフォームドコンセントを与えることに同意しません。
- -患者/健康なボランティアは、研究プロトコルを順守することができません。
- 患者は酵素補充療法で治療されていません。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：ケースコントロール
- 時間の展望：断面図
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
酸-α-グルコシダーゼ (wtGAA; rhGAA; 変異 GAA) 抗体のエピトープ番号の決定
時間枠：ベースライン来院時のみ
|
WtGAA、rhGAA、および変異GAAのエピトープ数は、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を有するポンペ患者の数を決定し、特定の抗体がポンペ患者の間で他のものよりも流行しているかどうかを決定します。
|
ベースライン来院時のみ
|
|
酸-α-グルコシダーゼ (wtGAA; rhGAA; 変異 GAA) 抗体のエピトープ位置の決定
時間枠：ベースライン来院時のみ
|
WtGAA、rhGAA、および変異 GAA のエピトープ位置は、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体を有するポンペ患者の数を決定し、特定の抗体エピトープがポンペ患者の間で他のものよりも普及しているかどうかを決定します。
|
ベースライン来院時のみ
|
|
酸-α-グルコシダーゼ (wtGAA; rhGAA; 変異 GAA) 抗体のエピトープ特異的親和性の決定
時間枠：ベースライン来院時のみ
|
PD患者における酸-アルファ-グルコシダーゼ（wtGAA; rhGAA;変異GAA）抗体のエピトープ特異的親和性は、GAA構造の変異との相関について決定されます
|
ベースライン来院時のみ
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
特定の中和抗体エピトープを有するPD患者数の決定
時間枠：ベースライン来院時のみ
|
PD患者の中和抗体は、エピトープ特異性によって区別される場合があります。
|
ベースライン来院時のみ
|
|
PD患者における抗体価の測定
時間枠：ベースライン来院時のみ
|
エピトープ特異的抗体価の決定
|
ベースライン来院時のみ
|
その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
抗体の分子アフェレーシスのためのエピトープペプチドの実現可能性の同定。
時間枠：ベースライン来院時のみ
|
抗体の分子アフェレーシスを可能にする、PD患者の同定されたエピトープペプチドの結合能力の定量的決定。 この研究で得られた抗体/エピトープ データを、Sanofi-Genzyme ラボで決定された IAR および GAA 抗体クラスと比較します。 |
ベースライン来院時のみ
|
協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Michael Przybylski, PhD、Centre for Analytical Biochemistry, 65428 Ruesselsheim am Main, Germany
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- SGZ-2020-13329
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。