ERT dans la maladie de Pompe : élucidation des structures moléculaires contribuant à l'absorption d'enzymes et à l'immunoréactivité

L'enzymothérapie substitutive (ERT) avec la GAA humaine recombinante (rhGAA = alglucosidase alfa) est disponible depuis 2006 et s'est avérée efficace dans l'IOPD et la LOPD ; cependant la réponse au traitement est variable et imparfaite. Cela a incité le développement d'un rhGAA de nouvelle génération avec une glycosylation accrue et une meilleure absorption des cellules musculaires (avalglucosidase alfa). L'efficacité de l'ERT dépend de manière significative de l'état de glycosylation de l'enzyme déterminant l'absorption des cellules musculaires via le récepteur du mannose-6-phosphate (M6P) et de la formation d'anticorps dirigés contre l'enzyme recombinante. L'impact des facteurs immunologiques sur l'efficacité est mis en évidence par l'apparition de titres d'anticorps soutenus élevés (HSAT) chez les patients IOPD ne produisant aucun GAA (CRIM-négatif), qui entraînent un résultat pire similaire à celui des patients non traités, s'il n'y a pas d'immunomodulation des médicaments sont donnés. Un tel HSAT peut également survenir chez les patients IOPD synthétisant un GAA non fonctionnel (CRIM-positif) et chez certains patients atteints de la maladie de Pompe tardive (LOPD).

Dans la première partie de cette étude, les chercheurs visent à caractériser la structure moléculaire du GAA de type sauvage et, en particulier, des variants de GAA mutés avec et sans HSAT, afin de comprendre comment la mutation altère l'absorption du GAA dans la cellule via le récepteur M6P. . Pour ce faire, 5 sujets sains et 45 patients atteints de la maladie de Pompe seront étudiés (15 IOPD et 30 LOPD). Les chercheurs identifieront des épitopes d'anticorps dans le sérum de patients porteurs d'anticorps rhGAA et détermineront et compareront quantitativement leurs affinités de liaison, en utilisant une combinaison de spectrométrie de masse par affinité protéolytique et d'analyse par biocapteur à résonance plasmonique de surface. Les chercheurs pensent que des mutations spécifiques peuvent affecter différemment le statut de l'épitope. En relation avec cela, les chercheurs spéculent également que les glycosylations et les résidus M6P pourraient modifier les épitopes dans leur voisinage immédiat. Ces résultats aideront à comprendre où se trouvent les épitopes de liaison des anticorps.

Dans la deuxième partie de l'étude, les chercheurs visent à savoir à quels épitopes les anticorps se lient et auxquels non. Pour ce faire, les peptides épitopiques seront synthétisés et modifiés chimiquement, afin de bloquer efficacement les anticorps dirigés contre l'enzyme thérapeutique. L'application de peptides épitopes GAA de haute affinité capables de se lier à des anticorps neutralisants devrait potentiellement améliorer l'efficacité et la sécurité de l'ERT, fournissant ainsi une nouvelle approche d'immunotolérance ciblée et personnalisée.