ERT bij de ziekte van Pompe: opheldering van moleculaire structuren die bijdragen aan enzymopname en immunoreactiviteit

Enzymvervangende therapie (ERT) met recombinant humaan GAA (rhGAA = alglucosidase alfa) is beschikbaar sinds 2006 en is effectief gebleken bij IOPD en LOPD; de respons op de behandeling is echter variabel en onvolmaakt. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van een rhGAA van de volgende generatie met verhoogde glycosylering en verbeterde spiercelopname (avalglucosidase alfa). De werkzaamheid van ERT hangt in belangrijke mate af van de glycosylatiestatus van het enzym dat de opname door spiercellen bepaalt via de mannose-6-fosfaat (M6P)-receptor, en van de vorming van antilichamen gericht tegen het recombinante enzym. De impact van immunologische factoren op de werkzaamheid wordt benadrukt door het optreden van hoge aanhoudende antilichaamtiters (HSAT) bij IOPD-patiënten die helemaal geen GAA produceren (CRIM-negatief), die resulteren in een slechter resultaat vergelijkbaar met dat van onbehandelde patiënten, als er geen immunomodulerende medicatie wordt gegeven. Dergelijke HSAT kan ook voorkomen bij IOPD-patiënten die een niet-functionele GAA synthetiseren (CRIM-positief) en bij sommige patiënten met de late ziekte van Pompe (LOPD).

In het eerste deel van deze studie trachten de onderzoekers de moleculaire structuur van wildtype GAA te karakteriseren en, in het bijzonder, van gemuteerde GAA-varianten met en zonder HSAT, om te leren hoe mutatie de opname van GAA in de cel belemmert via de M6P-receptor. . Om dit te bereiken zullen 5 gezonde proefpersonen en 45 patiënten met de ziekte van Pompe worden bestudeerd (15 IOPD en 30 LOPD). De onderzoekers zullen antilichaamepitopen identificeren in de sera van patiënten met rhGAA-antilichamen en hun bindingsaffiniteiten kwantitatief bepalen en vergelijken, door een combinatie van proteolytische affiniteit-massaspectrometrie en oppervlakte-plasmonresonantie-biosensoranalyse te gebruiken. De onderzoekers redeneren dat specifieke mutaties de epitoopstatus anders kunnen beïnvloeden. In verband hiermee speculeren de onderzoekers ook dat glycosyleringen en M6P-residuen epitopen in hun directe omgeving zouden kunnen modificeren. Deze resultaten zullen helpen om te begrijpen waar de antilichaambindende epitopen zich bevinden.

In het tweede deel van de studie willen de onderzoekers leren aan welke epitopen antistoffen binden en aan welke niet. Om dit te bereiken zullen de epitooppeptiden worden gesynthetiseerd en chemisch gemodificeerd, om antilichamen gericht tegen het therapeutische enzym effectief te blokkeren. Het toepassen van GAA-epitooppeptiden met hoge affiniteit die in staat zijn om neutraliserende antilichamen te binden, zal naar verwachting de werkzaamheid en veiligheid van ERT mogelijk verbeteren, waardoor een nieuwe gerichte en gepersonaliseerde immunotolerantiebenadering wordt geboden.