폼페병에서의 ERT: 효소 흡수 및 면역 반응성에 기여하는 분자 구조의 규명
폼페병에서 개인 맞춤형 효소 대체 요법을 향하여: 효소 섭취 및 면역 반응에 기여하는 분자 구조 규명을 위한 통제 연구
연구 개요
상태
정황
상세 설명
재조합 인간 GAA(rhGAA = 알글루코시다아제 알파)를 사용한 효소 대체 요법(ERT)은 2006년부터 이용 가능하며 IOPD 및 LOPD에 효과적인 것으로 나타났습니다. 그러나 치료 반응은 다양하고 불완전합니다. 이로 인해 글리코실화가 증가하고 근육 세포 흡수가 개선된 차세대 rhGAA(avalglucosidase alfa)의 개발이 촉진되었습니다. ERT의 효능은 만노스-6-포스페이트(M6P) 수용체를 통한 근육 세포 흡수를 결정하는 효소의 글리코실화 상태와 재조합 효소에 대한 항체의 형성에 크게 좌우됩니다. 효능에 대한 면역학적 요인의 영향은 GAA를 전혀 생성하지 않는(CRIM-음성) IOPD 환자에서 높은 지속 항체 역가(HSAT)의 발생으로 강조되며, 이는 면역 조절이 없는 경우 치료되지 않은 환자와 유사한 더 나쁜 결과를 초래합니다. 약물이 투여됩니다. 이러한 HSAT는 비기능적 GAA(CRIM 양성)를 합성하는 IOPD 환자와 일부 후기 발병 폼페병(LOPD) 환자에서도 발생할 수 있습니다.
이 연구의 첫 번째 부분에서 연구자들은 야생형 GAA의 분자 구조, 특히 HSAT가 있거나 없는 돌연변이된 GAA 변이체의 분자 구조를 특성화하여 돌연변이가 M6P 수용체를 통해 세포로 GAA 흡수를 손상시키는 방법을 알아보는 것을 목표로 합니다. . 이를 달성하기 위해 5명의 건강한 피험자와 45명의 폼페병 환자(IOPD 15명 및 LOPD 30명)를 연구할 것입니다. 조사관은 rhGAA 항체가 있는 환자의 혈청에서 항체 에피토프를 식별하고 단백질 분해 친화성 질량 분석법과 표면 플라스몬 공명 바이오센서 분석을 조합하여 이들의 결합 친화성을 결정하고 정량적으로 비교할 것입니다. 연구자들은 특정 돌연변이가 에피토프 상태에 다르게 영향을 미칠 수 있다고 추론합니다. 이와 관련하여 조사자들은 또한 글리코실화 및 M6P 잔기가 근접한 에피토프를 변형시킬 수 있다고 추측합니다. 이러한 결과는 항체 결합 에피토프의 위치를 이해하는 데 도움이 될 것입니다.
연구의 두 번째 부분에서 연구자들은 항체가 결합하는 에피토프와 결합하지 않는 에피토프를 배우는 것을 목표로 합니다. 이를 달성하기 위해 치료 효소에 대한 항체를 효과적으로 차단하기 위해 에피토프 펩타이드가 합성되고 화학적으로 변형됩니다. 중화 항체에 결합할 수 있는 고친화성 GAA 에피토프 펩타이드를 적용하면 잠재적으로 ERT의 효능과 안전성을 향상시켜 새로운 표적화되고 개인화된 면역관용 접근법을 제공할 것으로 예상됩니다.
연구 유형
등록 (예상)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Michael Przybylski, PhD
- 전화번호: +49 6142 8345511
- 이메일: michael.przybylski@stw.de
연구 연락처 백업
- 이름: Andreas Hahn, MD
- 전화번호: +49 641 98543481
- 이메일: andreas.hahn@paediat.med.uni-giessen.de
연구 장소
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Hessen
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Rüsselsheim, Hessen, 독일, 65428
- 모병
- Centre for Analytical Biochemistry
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연락하다:
- Michael Przybylski, PhD
- 전화번호: +49 6142 8345511
- 이메일: michael.przybylski@stw.de
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연락하다:
- Loredana Lupu, PhD
- 전화번호: +49 6142 8345512
- 이메일: loredanalupu92@gmail.com
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 정상적인 GAA 효소 활성 및 유전자형을 가진 모든 환자 또는 법적 보호자 및 건강한 지원자는 이 탐색적 단면 연구에 참여하는 데 정보에 입각한 동의를 제공합니다.
- IOPD/LOPD 환자는 효소 활동 감소 및 유전적 GAA 돌연변이를 기반으로 폼페병 진단을 확정받게 됩니다.
- CRIM 양성 및 CRIM 음성 IOPD 환자가 모두 포함됩니다.
- IOPD/LOPD 환자는 개별 치료 요법에 따라 효소 대체 요법을 받게 됩니다.
- 건강한 지원자는 야생형 GAA 분석을 위한 대조군으로 포함될 것입니다.
제외 기준:
- 환자/건강한 자원봉사자 또는 법적 보호자는 정보에 입각한 동의를 제공하는 데 동의하지 않습니다.
- 환자/건강한 지원자는 연구 프로토콜을 준수할 수 없습니다.
- 환자는 효소 대체 요법으로 치료받지 않습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 케이스 컨트롤
- 시간 관점: 단면
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Acid-alpha-glucosidase(wtGAA; rhGAA; mutated GAA) 항체의 에피토프 수 결정
기간: 베이스라인 방문 시에만
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WtGAA, rhGAA 및 돌연변이 GAA의 에피토프 수는 다클론 및 단클론 항체가 있는 폼페병 환자의 수를 결정하고 특정 항체가 폼페병 환자에서 다른 항체보다 더 많이 나타나는지 여부를 결정합니다.
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베이스라인 방문 시에만
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Acid-alpha-glucosidase(wtGAA; rhGAA; mutated GAA) 항체의 에피토프 위치 결정
기간: 베이스라인 방문 시에만
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WtGAA, rhGAA 및 돌연변이 GAA의 에피토프 위치는 다클론 및 단일클론 항체를 가진 폼페병 환자의 수를 결정하고 특정 항체 에피토프가 폼페병 환자 중에서 다른 것보다 더 널리 퍼져 있는지 여부를 결정합니다.
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베이스라인 방문 시에만
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산-알파-글루코시다아제(wtGAA; rhGAA; 돌연변이 GAA) 항체의 에피토프-특이적 친화도 결정
기간: 베이스라인 방문 시에만
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PD 환자에서 산-알파-글루코시다제(wtGAA; rhGAA; 돌연변이된 GAA) 항체의 에피토프-특이적 친화도는 GAA 구조의 돌연변이와의 상관관계에 대해 결정될 것이다.
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베이스라인 방문 시에만
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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특정 중화 항체 에피토프를 가진 PD 환자 수 결정
기간: 베이스라인 방문 시에만
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PD 환자의 중화 항체는 에피토프 특이성에 따라 구별될 수 있습니다.
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베이스라인 방문 시에만
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PD 환자의 항체 역가 결정
기간: 베이스라인 방문 시에만
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에피토프 특이적 항체 역가의 결정
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베이스라인 방문 시에만
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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항체의 분자 성분채집술을 위한 에피토프 펩타이드의 가능성 확인.
기간: 베이스라인 방문 시에만
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항체의 분자 분리반출술을 가능하게 하는 PD 환자의 확인된 에피토프 펩티드의 결합능의 정량적 결정. 이 연구에서 얻은 항체/에피토프 데이터를 Sanofi-Genzyme 실험실에서 결정된 IAR 및 GAA 항체 클래스와 비교합니다. |
베이스라인 방문 시에만
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Michael Przybylski, PhD, Centre for Analytical Biochemistry, 65428 Ruesselsheim am Main, Germany
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- SGZ-2020-13329
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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