ERT ved Pompes sykdom: Belysning av molekylære strukturer som bidrar til enzymopptak og immunreaktivitet

Enzymerstatningsterapi (ERT) med rekombinant human GAA (rhGAA = alglukosidase alfa) er tilgjengelig siden 2006, og har vist seg effektiv ved IOPD og LOPD; Imidlertid er behandlingsresponsen variabel og ufullkommen. Dette har ført til utviklingen av en neste generasjons rhGAA med økt glykosylering og forbedret muskelcelleopptak (avalglucosidase alfa). Effekten av ERT avhenger betydelig av glykosyleringsstatusen til enzymet som bestemmer muskelcelleopptak via mannose-6-fosfat (M6P) reseptoren, og av dannelsen av antistoffer rettet mot det rekombinante enzymet. Effekten av immunologiske faktorer på effekten fremheves av forekomsten av høye vedvarende antistofftitere (HSAT) hos IOPD-pasienter som ikke produserer GAA i det hele tatt (CRIM-negative), som resulterer i et dårligere resultat som ligner det for ubehandlede pasienter, hvis ingen immunmodulerende medisiner gis. Slik HSAT kan også forekomme hos IOPD-pasienter som syntetiserer en ikke-funksjonell GAA (CRIM-positiv) og hos noen pasienter med sent debut Pompe Disease (LOPD).

I den første delen av denne studien tar etterforskerne sikte på å karakterisere den molekylære strukturen til villtype GAA og spesielt muterte GAA-varianter med og uten HSAT, for å lære hvordan mutasjon svekker opptak av GAA i cellen via M6P-reseptoren . For å oppnå dette vil 5 friske forsøkspersoner og 45 pasienter med Pompes sykdom bli studert (15 IOPD og 30 LOPD). Etterforskerne vil identifisere antistoffepitoper i sera til pasienter med rhGAA-antistoffer og bestemme og sammenligne kvantitativt deres bindingsaffiniteter, ved å bruke en kombinasjon av proteolytisk affinitetsmassespektrometri og overflateplasmonresonansbiosensoranalyse. Etterforskerne begrunner at spesifikke mutasjoner kan påvirke epitopstatusen annerledes. Relatert til dette spekulerer etterforskerne også i at glykosyleringer og M6P-rester kan modifisere epitoper i deres nærhet. Disse resultatene vil bidra til å forstå hvor de antistoffbindende epitopene er lokalisert.

I den andre delen av studien tar etterforskerne sikte på å lære hvilke epitoper antistoffer binder seg til og til hvilke ikke. For å oppnå dette vil epitoppeptidene bli syntetisert og kjemisk modifisert for effektivt å blokkere antistoffer rettet mot det terapeutiske enzymet. Påføring av GAA-epitoppeptider med høy affinitet som er i stand til å binde nøytraliserende antistoffer, forventes å potensielt forbedre effektiviteten og sikkerheten til ERT, og dermed gi en ny målrettet og personlig tilnærming til immuntoleranse.