ERT bei Morbus Pompe: Aufklärung molekularer Strukturen, die zur Enzymaufnahme und Immunreaktivität beitragen

Die Enzymersatztherapie (ERT) mit rekombinanter humaner GAA (rhGAA = Alglucosidase alfa) ist seit 2006 verfügbar und hat sich bei IOPD und LOPD als wirksam erwiesen; Das Ansprechen auf die Behandlung ist jedoch variabel und unvollkommen. Dies hat zur Entwicklung eines rhGAA der nächsten Generation mit erhöhter Glykosylierung und verbesserter Muskelzellaufnahme (Avalglucosidase alfa) geführt. Die Wirksamkeit der ERT hängt maßgeblich vom Glykosylierungsstatus des Enzyms ab, das die Muskelzellaufnahme über den Mannose-6-Phosphat (M6P)-Rezeptor bestimmt, und von der Bildung von Antikörpern, die gegen das rekombinante Enzym gerichtet sind. Der Einfluss immunologischer Faktoren auf die Wirksamkeit wird durch das Auftreten hoher anhaltender Antikörpertiter (HSAT) bei IOPD-Patienten deutlich, die überhaupt keine GAA produzieren (CRIM-negativ), was zu einem schlechteren Ergebnis ähnlich dem unbehandelter Patienten führt, wenn keine Immunmodulation erfolgt Medikamente gegeben werden. Eine solche HSAT kann auch bei IOPD-Patienten auftreten, die eine nicht-funktionelle GAA (CRIM-positiv) synthetisieren, und bei einigen Patienten mit Morbus Pompe (LOPD).

Im ersten Teil dieser Studie wollen die Forscher die molekulare Struktur von Wildtyp-GAA und insbesondere von mutierten GAA-Varianten mit und ohne HSAT charakterisieren, um zu erfahren, wie Mutationen die Aufnahme von GAA in die Zelle über den M6P-Rezeptor beeinträchtigen . Dazu werden 5 gesunde Probanden und 45 Pompe-Patienten untersucht (15 IOPD und 30 LOPD). Die Forscher werden Antikörperepitope in den Seren von Patienten mit rhGAA-Antikörpern identifizieren und ihre Bindungsaffinitäten quantitativ bestimmen und vergleichen, indem sie eine Kombination aus proteolytischer Affinitäts-Massenspektrometrie und Oberflächenplasmonresonanz-Biosensoranalyse verwenden. Die Forscher argumentieren, dass bestimmte Mutationen den Epitopstatus unterschiedlich beeinflussen können. In diesem Zusammenhang spekulieren die Forscher auch, dass Glykosylierungen und M6P-Reste Epitope in ihrer unmittelbaren Umgebung modifizieren könnten. Diese Ergebnisse helfen zu verstehen, wo sich die Antikörperbindungsepitope befinden.

Im zweiten Teil der Studie wollen die Forscher herausfinden, an welche Epitope Antikörper binden und an welche nicht. Dazu werden die Epitop-Peptide synthetisiert und chemisch modifiziert, um gegen das therapeutische Enzym gerichtete Antikörper effektiv zu blockieren. Es wird erwartet, dass die Anwendung von GAA-Epitoppeptiden mit hoher Affinität, die in der Lage sind, neutralisierende Antikörper zu binden, die Wirksamkeit und Sicherheit von ERT möglicherweise verbessert und dadurch einen neuen zielgerichteten und personalisierten Immuntoleranzansatz bereitstellt.