未治療の高リスクマントル細胞リンパ腫患者におけるアカラブルチニブ＋リツキシマブとその後のブレクスカタブゲンオートロイセル療法のパイロット「ウィンドウ3」研究

包含基準:

1. -CD20陽性（組織またはBMのフローまたはIHCによる）および染色体転座t（11; 14）、（q13; q32）の存在、および/または組織生検におけるサイクリンD1の過剰発現を伴うマントル細胞リンパ腫の確定診断（付録を参照） I、脚注 10)。
2. -MCLの以前の治療を受けていない、新たに診断された高リスク患者で、ARおよびCART細胞療法を受ける資格があります。
3. -高リスクMCL（Blastoid /多形組織学、高Ki-67（≥50％）、TP53 / NOTCH1 / 2、NSD2、UBR5、FAT1、POT1、SMARCA4、KMT2D、BIRC3変異またはこれらの変異のいずれかまたは2つ以上の変異予後への影響のいくつかの証拠、複雑な核型および/またはBulky疾患> 5 cm、関与する組織からのTP53またはMYCに対するFISH陽性、または関与する組織のリンパ腫細胞におけるTP53およびMYC陽性強度（MDACCのヘムパス基準で陽性）、高いリスク MIPI スコア (Ki-67%)。 これらの機能のいずれかまたはすべての存在は、高リスクと見なされます。 (これらの患者の適格性を判断するために、FDA が承認していない、または CLIA が認定していないアッセイは使用しません)
4. CAR T療法を受ける資格のある患者
5. -カプセルや錠剤を問題なく飲み込むことを含む、この研究プロトコルで必要なすべての評価と手順に喜んで参加できる患者。
6. IRB 承認のインフォームド コンセント フォームを理解し、自発的に署名します。
7. -インフォームドコンセントに署名した時点での年齢は18歳以上。
8. -2014年のチェソン基準を使用した二次元の測定可能な疾患（PET-CTスキャンによる測定可能な疾患は、一次元で1.5cm以上を測定する少なくとも1つの病変として定義されます。） 胃腸または骨髄または脾臓のみが関与している場合 (>20 cm)、これらの患者は、高リスクの特徴を満たしている場合に許容されます。
9. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスが1以下（付録IVを参照）。
10. -絶対好中球数（ANC）が1,000 / mm3を超え、血小板数が100,000 / mm3を超えている（MCLによる骨髄または脾臓浸潤が50％を超える患者は、ANCが500 / mm3以上である場合に適格です[許可された成長因子]またはその血小板レベルは 30,000/mm3 以上です。 これらの患者は、最終承認のために研究の PI または Co-PI と話し合う必要があります)。
11. 血清ビリルビン<1.5 mg/dlおよびCockroft-Gault式によるCrクリアランス≧50 mL/min (付録VIII)、AST (SGOT)およびALT (SGPT) < 2.5 x 正常上限、または < 5 x 正常上限肝転移あり。 ギルバート病は許可されています。

12. 出産の可能性がある女性 (WOBP) は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 WOBP と男性は、非常に効果的な避妊法を進んで使用する必要があります。 性的に活発な妊娠可能性（WOCBP）の女性は、治療中およびacalabrutinibの最終投与後2日間、リツキシマブの最終投与後12か月間、およびCAR T注入の完了後6か月間、非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります. 妊娠中または妊娠していない WOCBP パートナーを持つ男性患者の場合、治療中およびアカラブルチニブの最終投与後 2 日間、リツキシマブの最終投与後 1 か月間、および CAR T 注入の完了後 6 か月間、バリア避妊を使用する必要があります。精管切除が成功したとしても。 (付録 VII を参照)。

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除外基準パート 1:

1. 妊娠中または授乳中の女性。
2. ARのみでCRを達成した患者は、CAR Tの前に研究から除外され、ARに一次難治性の患者（ARの最初の4か月以内に反応なし/進行性疾患）
3. -30日以内または5半減期（どちらか短い方）以内に治験薬を受け取った 治験薬の初回投与前。
4. -治験責任医師の意見では、現在の生命を脅かす病気、病状、または臓器系の機能不全は、被験者の安全を損なうか、研究を危険にさらす可能性があります。
5. 既知のHIV感染。
6. 上記の高リスクの特徴を満たさない患者。 -B型またはC型肝炎の血清学的状態：B型肝炎コア抗体（抗HBc）陽性であり、B型肝炎表面抗原（HBsAg）が陰性である被験者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）が陰性である必要があり、DNAを受ける意思がある必要があります-試験中のPCR検査が適格であること。 HBsAg陽性またはB型肝炎PCR陽性の人は除外されます。 C型肝炎抗体陽性の被験者は、対象となるためにPCR結果が陰性である必要があります。 C型肝炎PCR陽性の方は対象外となります。
7. -以前の悪性腫瘍（または積極的な治療を必要とする他の悪性腫瘍）、適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、 in situ 子宮頸がん、 in situ ca 前立腺、 in situ メラノーマ（> 5 mmマージン）または被験者が由来する他のがん3年以上無病であるか、生存期間が3年未満に制限されない。
8. マントル細胞リンパ腫または進行性多発性白質脳症（PML）が疑われるか確認された中枢神経系の関与。 -脳の磁気共鳴画像法（MRI）（実施された場合）は、中枢神経系（CNS）リンパ腫の証拠を示すか、フローサイトメトリーによる腰椎穿刺（実施された場合）、CSFの関与を伴う。
9. -発作障害、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、脳浮腫、後発性可逆性脳症症候群、またはCNSが関与する自己免疫疾患などのCNS障害の病歴または存在。
10. -活動的な出血、出血素因の病歴（血友病またはフォン-ヴィレブランド病など）、頭蓋内出血または脳卒中の病歴 治験薬の初回投与から6か月以内。
11. コントロールされていない AIHA (自己免疫性溶血性貧血) または ITP (特発性血小板減少性紫斑病)。
12. -吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、または胃または小腸または潰瘍性大腸炎の切除、症候性炎症性腸疾患、または部分的または完全な腸閉塞、またはacalabrutinibの吸収と代謝を妨げる可能性のあるその他の胃腸の状態。
13. -治験薬の初回投与前3か月以内に内視鏡検査によって診断された消化管潰瘍の存在。
14. ワルファリンまたは同等のビタミン K 拮抗薬による抗凝固療法、肺塞栓症 (PE) / 深部静脈血栓症 (DVT) の積極的な治療、および機械心臓弁を持つ人が必要です。
15. -症候性深部静脈血栓症（DVT）または肺塞栓症の病歴 登録の過去6か月以内に全身抗凝固療法を必要とする
16. 1日あたり20mgを超えるプレドニゾンまたは同等のコルチコステロイドを2週間以上併用。
17. 原発性免疫不全
18. 確認された自己免疫疾患の病歴（例： クローン病、関節リウマチ、全身性ループス) 末端器官の損傷をもたらすか、または過去2年以内に全身性免疫抑制/全身性疾患修正剤を必要とする。 自己免疫疾患の既往歴のある患者には、リウマチ科のクリアランスが必要です。
19. -アミノグリコシドに起因する重度の即時型過敏症反応の病歴
20. 治験薬の初回投与から 1 週間以内の強力な CYP3A 阻害剤または 3 週間以内の強力な CYP3A 誘導剤の使用は禁止されています。
21. 強力な CYP3A 阻害剤または誘導剤による治療が必要です (付録 VI のリストを参照)。

22. -次の心臓関連の状態のいずれか：

    • NYHA クラス III および IV の心不全 (付録 IX)、
    • 活動性/症候性の冠動脈疾患、
    • -過去6か月間の心筋梗塞、

    • 以下を含むがこれらに限定されない重大な伝導異常：

      • 左脚ブロック、
      • 2度房室ブロックII型、
      • 3度ブロック、
      • QT 延長 (QTc > 500 ミリ秒)、
      • 洞不全症候群、
      • 心室頻拍、
      • 症候性徐脈 (心拍数 < 50 bpm)、
      • 持続的で制御不能な心房細動。
    • コントロールされていない高血圧
    • 低血圧、
    • ふらつきや失神、
23. -全身の抗感染治療を必要とする急性感染症 全身の抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬、または陽性の被験者を含む サイトメガロウイルス[CMV] DNAポリメラーゼ連鎖反応[PCR] 治療開始前の14日以内。 AR のみで制御されていない活動性感染症を示す患者は除外されませんが、疾患の証拠がある限り、適切な感染制御を待ってから CAR T を取得します。
24. -治験薬の初回投与から6週間以内に弱毒生ワクチンを接種した。
25. プロトンポンプ阻害剤（例、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、デクスランソプラゾール、ラベプラゾールまたはパントプラゾール）による治療が必要です。 H2受容体拮抗薬（アカラブルチニブ/プラセボの2時間後）または制酸薬（アカラブルチニブ/プラセボの2時間前または2時間後）に切り替えるプロトンポンプ阻害薬を投与されている患者。 プロトンポンプ阻害剤との併用は避けてください。
26. -制御されていない真性糖尿病、COPD、腎不全、精神疾患、または社会的状況を含むがこれらに限定されないその他の深刻な病状 治験責任医師の意見では、患者を容認できないリスクにさらし、患者がインフォームドコンセントフォームに署名することを妨げる、または研究手順の遵守。
27. -活性製品または賦形剤成分を含む研究薬に対する過敏症またはアナフィラキシーの既知の病歴。
28. -プロトロンビン時間（PT）/ INRまたはaPTT（ループス抗凝固剤がない場合）> 2x ULN。
29. -別の治療臨床試験への同時参加。
30. 経口薬を飲み込むのが難しい、または飲み込むことができない、または経口薬の吸収を制限する重大な胃腸疾患を患っている。
31. -活性製品または賦形剤成分を含む研究薬に対する過敏症またはアナフィラキシーの既知の病歴。
32. -治験薬の初回投与から28日以内の大手術。 注: 被験者が大手術を受けた場合、治験薬の初回投与前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。