Um estudo piloto de "janela 3" de Acalabrutinibe mais Rituximabe seguido por terapia com autoleucel Brexucabtagene em pacientes com linfoma de células do manto de alto risco não tratado anteriormente

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado de linfoma de células do manto com positividade para CD20 (por fluxo ou IHC no tecido ou na BM) e presença de translocação cromossômica t(11;14), (q13;q32) e/ou superexpressão de ciclina D1 em biópsia de tecido (Ver Apêndice I, nota 10).
2. Paciente de alto risco recém-diagnosticado sem qualquer terapia anterior para MCL e é elegível para receber terapia celular AR e CART.
3. MCL de alto risco (histologia blastoide/pleomórfica, alto Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, FAT1, POT1, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 mutado ou qualquer uma dessas mutações ou mais de 2 mutações com alguma evidência de impacto prognóstico, cariótipo complexo e/ou doença volumosa > 5 cm, FISH positivo para TP53 ou MYC de tecidos envolvidos ou intensidade positiva de TP53 e MYC em células de linfoma em tecidos envolvidos (positivo pelos critérios hem-path no MDACC), alto escore MIPI de risco (com Ki-67%). A presença de qualquer um ou de todos esses recursos se qualificaria como de alto risco. (Não usaremos nenhum ensaio que não seja aprovado pela FDA ou não certificado pela CLIA para determinar a elegibilidade desses pacientes)
4. Pacientes elegíveis para receber terapia CAR T
5. Pacientes que desejam e podem participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo de estudo, incluindo a deglutição de cápsulas e comprimidos sem dificuldade.
6. Entenda e assine voluntariamente um formulário de consentimento informado aprovado pelo IRB.
7. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
8. Doença mensurável bidimensional usando os critérios de Cheson de 2014 (doença mensurável por PET-CT definida como pelo menos 1 lesão que mede ≥ 1,5 cm em dimensão única.) Apenas envolvimento gastrointestinal ou medula óssea ou baço (>20 cm), esses pacientes são permitidos se apresentarem características de alto risco.
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1 ou menos (consulte o Apêndice IV).
10. Uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000/mm3 e contagem de plaquetas >100.000/mm3 (pacientes com > 50% de infiltração de medula óssea ou baço por MCL são elegíveis se sua ANC for ≥ 500/mm3 [fator de crescimento permitido] ou suas plaquetas nível é igual ou >= a 30.000/mm3. Esses pacientes devem ser discutidos com o PI ou Co-PI do estudo para aprovação final).
11. Bilirrubina sérica <1,5 mg/dl e depuração de Cr ≥ 50 mL/min pela fórmula de Cockroft-Gault (Apêndice VIII), AST (SGOT) e ALT (SGPT) < 2,5 x limite superior do normal ou < 5 x limite superior do normal se metástases hepáticas estão presentes. A doença de Gilbert é permitida.

12. As mulheres com potencial para engravidar (WOBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo. WOBP e os homens devem estar dispostos a usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) sexualmente ativas devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e por 2 dias após a última dose de acalabrutinibe e por 12 meses após a última dose de rituximabe e 6 meses após a conclusão da infusão de CAR T . Para pacientes do sexo masculino com parceira grávida ou não grávida WOCBP, deve-se usar contracepção de barreira, durante o tratamento e por 2 dias após a última dose de acalabrutinibe e por 1 mês após a última dose de rituximabe e 6 meses após o término da infusão de CAR T mesmo que tenham feito uma vasectomia bem-sucedida. (ver Apêndice VII).

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CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO PARTE 1:

1. Mulheres grávidas ou amamentando.
2. O paciente que atingir CR apenas com AR será retirado do estudo antes do CAR T e os pacientes que forem refratários primários à AR (sem resposta/doença progressiva nos primeiros 4 meses de AR
3. Recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento em estudo.
4. Doença atual com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, pode comprometer a segurança do sujeito ou colocar o estudo em risco.
5. Infecção por HIV conhecida.
6. Pacientes que não atendem às características de alto risco indicadas acima. Status sorológico da hepatite B ou C: os indivíduos que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e que são negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) precisam ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa e devem estar dispostos a se submeter ao DNA Teste de PCR durante o estudo para ser elegível. Aqueles que são positivos para HBsAg ou PCR para hepatite B serão excluídos. Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo para serem elegíveis. Aqueles que são PCR positivo para hepatite C serão excluídos.
7. Malignidade prévia (ou qualquer outra malignidade que requeira tratamento ativo), exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ, próstata in situ, melanoma in situ (margens > 5 mm) ou outro câncer do qual o indivíduo esteve livre de doença por ≥ 3 anos ou que não limitará a sobrevida a < 3 anos.
8. Envolvimento do sistema nervoso central com linfoma de células do manto ou com suspeita ou confirmação de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Ressonância magnética (RM) do cérebro, se realizada, mostrando evidência de linfoma do sistema nervoso central (SNC) ou punção lombar com citometria de fluxo, se realizada, com envolvimento do LCR.
9. História ou presença de distúrbio do SNC, como distúrbio convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demência, doença cerebelar, edema cerebral, síndrome de encefalopatia posterior reversível ou qualquer doença autoimune com envolvimento do SNC.
10. Sangramento ativo, histórico de diátese hemorrágica (como hemofilia ou doença de Von-Willebrand), qualquer histórico de sangramento intracraniano ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento do estudo.
11. AIHA não controlada (anemia hemolítica autoimune) ou PTI (púrpura trombocitopênica idiopática).
12. Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado ou colite ulcerativa, doença inflamatória intestinal sintomática ou obstrução intestinal parcial ou completa ou qualquer outra condição gastrointestinal que possa interferir na absorção e metabolismo de Acalabrutinibe.
13. Presença de uma úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
14. Requer anticoagulação com varfarina ou antagonista de vitamina K equivalente, tratamento ativo para embolia pulmonar (EP)/trombose venosa profunda (TVP) e pessoas com válvulas cardíacas mecânicas.
15. História de trombose venosa profunda sintomática (TVP) ou embolia pulmonar que requeira anticoagulação sistêmica nos últimos 6 meses após a inscrição
16. Uso concomitante de corticosteroides em > 20 mg de prednisona ou equivalente por dia por mais de 2 semanas.
17. imunodeficiência primária
18. Histórico de doença autoimune confirmada (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatoide, lúpus sistêmico) resultando em lesão de órgão final ou requerendo imunossupressão sistêmica/agentes modificadores de doença sistêmica nos últimos 2 anos. Liberação de reumatologia necessária para pacientes com história remota de doença autoimune.
19. História de reação de hipersensibilidade imediata grave atribuída a aminoglicosídeos
20. É proibido o uso de fortes inibidores de CYP3A dentro de 1 semana ou fortes indutores de CYP3A dentro de 3 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
21. Requer tratamento com fortes inibidores ou indutores do CYP3A (consulte a lista no Apêndice VI).

22. Qualquer uma das seguintes condições cardíacas relacionadas:

    • Insuficiência cardíaca Classe III e IV da NYHA (Apêndice IX),
    • Doença arterial coronariana ativa/sintomática,
    • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses,

    • Anormalidades significativas de condução, incluindo, mas não se limitando a:

      • Bloqueio de ramo esquerdo,
      • Bloqueio AV de 2º grau tipo II,
      • bloqueio de 3º grau,
      • prolongamento do intervalo QT (QTc > 500 mseg),
      • Síndrome do nódulo sinusal,
      • Taquicardia ventricular,
      • Bradicardia sintomática (frequência cardíaca < 50 bpm),
      • Fibrilação atrial persistente e descontrolada.
    • hipertensão descontrolada
    • hipotensão,
    • Tontura e síncope,
23. Infecção aguda que requer tratamento anti-infeccioso sistêmico antibióticos sistêmicos, antivirais ou antifúngicos, ou incluindo indivíduos com reação em cadeia da polimerase de DNA [PCR] positiva para citomegalovírus [CMV] dentro de 14 dias antes do início da terapia. Pacientes que apresentam infecção ativa descontrolada apenas com RA não serão excluídos, mas aguardarão o controle adequado da infecção e então receberão CAR T, desde que tenham evidência de doença.
24. Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 6 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
25. Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol). Pacientes recebendo inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas dos receptores H2 (2 horas após acalabrutinibe/placebo) ou antiácido (2 horas antes ou 2 horas após acalabrutinibe/placebo). Evite a coadministração com inibidores da bomba de prótons.
26. Qualquer outra condição médica séria, incluindo, entre outros, diabetes mellitus não controlada, DPOC, insuficiência renal, doença psiquiátrica ou circunstâncias sociais que, na opinião do investigador, coloquem o paciente em risco inaceitável e impeçam o paciente de assinar o formulário de consentimento informado ou seguindo os procedimentos do estudo.
27. História conhecida de hipersensibilidade ou anafilaxia ao(s) medicamento(s) do estudo, incluindo produto ativo ou componentes do excipiente.
28. Tempo de protrombina (PT)/INR ou aPTT (na ausência de anticoagulante lúpico) >2x LSN.
29. Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico.
30. Tem dificuldade ou é incapaz de engolir medicação oral ou tem doença gastrointestinal significativa que limitaria a absorção da medicação oral.
31. História conhecida de hipersensibilidade ou anafilaxia ao(s) medicamento(s) do estudo, incluindo produto ativo ou componentes do excipiente.
32. Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Se um indivíduo passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo.