Une étude pilote "Window-3" sur l'acalabrutinib plus le rituximab suivi d'une thérapie par autoleucel brexucabtagène chez des patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau à haut risque non traité auparavant

Critère d'intégration:

1. Diagnostic confirmé de lymphome à cellules du manteau avec CD20 positif (par flux ou IHC dans les tissus ou dans le MB) et présence de translocation chromosomique t(11 ;14), (q13 ;q32) et/ou surexpression de la cycline D1 dans la biopsie tissulaire (voir annexe I, note de bas de page 10).
2. Patient à haut risque nouvellement diagnostiqué sans aucun traitement antérieur pour le MCL et éligible pour recevoir une thérapie cellulaire AR et CART.
3. MCL à haut risque (histologie blastoïde/pléomorphe, Ki-67 élevé (≥ 50 %), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, FAT1, POT1, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 muté ou l'une de ces mutations ou plus de 2 mutations avec certaines preuves d'impact pronostique, caryotype complexe et/ou maladie volumineuse > 5 cm, FISH positif pour TP53 ou MYC des tissus impliqués ou intensité positive pour TP53 et MYC dans les cellules de lymphome des tissus impliqués (positif selon les critères de l'ourlet au MDACC), élevé score MIPI de risque (avec Ki-67%). La présence de l'une ou de l'ensemble de ces caractéristiques serait considérée comme un risque élevé. (Nous n'utiliserons aucun test non approuvé par la FDA ou non certifié CLIA pour déterminer l'éligibilité de ces patients)
4. Patients éligibles à la thérapie CAR T
5. Les patients qui sont disposés et capables de participer à toutes les évaluations et procédures requises dans ce protocole d'étude, y compris avaler des gélules et des comprimés sans difficulté.
6. Comprendre et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé approuvé par la CISR.
7. Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
8. Maladie mesurable bidimensionnelle selon les critères de Cheson 2014 (maladie mesurable par PET-CT définie comme au moins 1 lésion mesurant ≥ 1,5 cm en une seule dimension.) Gastro-intestinal ou de la moelle osseuse ou de la rate seulement impliqué (> 20 cm), ces patients sont admissibles s'ils présentent des caractéristiques à haut risque.
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1 ou moins (voir l'annexe IV).
10. Un nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm3 et une numération plaquettaire > 100 000/mm3 (les patients qui présentent une infiltration > 50 % de la moelle osseuse ou de la rate par MCL sont éligibles si leur ANC est ≥ 500/mm3 [facteur de croissance autorisé] ou si leur nombre de plaquettes niveau est égal ou >= à 30 000/mm3. Ces patients doivent être discutés avec le PI ou le co-PI de l'étude pour approbation finale).
11. Bilirubine sérique < 1,5 mg/dl et clairance de la Cr ≥ 50 mL/min selon la formule de Cockroft-Gault (annexe VIII), AST (SGOT) et ALT (SGPT) < 2,5 x limite supérieure de la normale ou < 5 x limite supérieure de la normale si des métastases hépatiques sont présentes. La maladie de Gilbert est autorisée.

12. Les femmes en âge de procréer (WOBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. WOBP et les hommes doivent être disposés à utiliser des méthodes de contraception très efficaces. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui sont sexuellement actives doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement et pendant 2 jours après la dernière dose d'acalabrutinib et pendant 12 mois après la dernière dose de rituximab et 6 mois après la fin de la perfusion CAR T . Pour les patients de sexe masculin avec une partenaire WOCBP enceinte ou non enceinte, doivent utiliser une contraception barrière, pendant le traitement et pendant 2 jours après la dernière dose d'acalabrutinib et pendant 1 mois après la dernière dose de rituximab et 6 mois après la fin de la perfusion de CAR T même s'ils ont subi une vasectomie réussie. (voir Annexe VII).

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CRITÈRES D'EXCLUSION PARTIE 1 :

1. Femelles gestantes ou allaitantes.
2. Les patients qui obtiennent une RC sur la RA seule seront retirés de l'étude avant le CAR T et les patients qui sont réfractaires primaires à la RA (pas de réponse/maladie évolutive dans les 4 premiers mois de la RA
3. A reçu tout médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude.
4. Maladie actuelle potentiellement mortelle, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet ou mettre l'étude en danger.
5. Infection à VIH connue.
6. Patients qui ne présentent pas les caractéristiques à haut risque indiquées ci-dessus. Statut sérologique de l'hépatite B ou C : les sujets qui sont positifs pour l'anticorps central de l'hépatite B (anti-HBc) et qui sont négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) devront avoir une réaction en chaîne par polymérase (PCR) négative et doivent être disposés à subir un test ADN Test PCR pendant l'étude pour être éligible. Ceux qui sont HBsAg positifs ou hépatite B PCR positifs seront exclus. Les sujets positifs pour les anticorps anti-hépatite C devront avoir un résultat PCR négatif pour être éligibles. Ceux qui sont positifs à la PCR de l'hépatite C seront exclus.
7. Antécédents de malignité (ou toute autre malignité nécessitant un traitement actif), à l'exception d'un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, d'un cancer du col de l'utérus in situ, d'un mélanome in situ de la prostate, d'un mélanome in situ (marges > 5 mm) ou d'un autre cancer dont le sujet a été exempt de maladie pendant ≥ 3 ans ou qui ne limitera pas la survie à < 3 ans.
8. Atteinte du système nerveux central avec un lymphome à cellules du manteau ou avec une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) suspectée ou confirmée. Imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau, si réalisée, montrant des signes de lymphome du système nerveux central (SNC) ou ponction lombaire avec cytométrie en flux, si réalisée, avec atteinte du LCR.
9. Antécédents ou présence de troubles du SNC, tels que troubles épileptiques, ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, maladie cérébelleuse, œdème cérébral, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
10. Saignement actif, antécédents de diathèse hémorragique (telle que l'hémophilie ou la maladie de Von-Willebrand), Tout antécédent de saignement intracrânien ou d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude.
11. AIHA (anémie hémolytique auto-immune) ou PTI (purpura thrombocytopénique idiopathique) non contrôlés.
12. Syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle ou colite ulcéreuse, maladie intestinale inflammatoire symptomatique, ou occlusion intestinale partielle ou complète, ou toute autre affection gastro-intestinale pouvant interférer avec l'absorption et le métabolisme de l'acalabrutinib.
13. Présence d'un ulcère gastro-intestinal diagnostiqué par endoscopie dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
14. Nécessite une anticoagulation avec de la warfarine ou un antagoniste équivalent de la vitamine K, un traitement actif pour l'embolie pulmonaire (EP)/la thrombose veineuse profonde (TVP) et les personnes avec des valves cardiaques mécaniques.
15. Antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP) symptomatique ou d'embolie pulmonaire nécessitant une anticoagulation systémique au cours des 6 derniers mois d'inscription
16. Utilisation concomitante de corticoïdes à > 20 mg de prednisone ou équivalent par jour pendant plus de 2 semaines.
17. Immunodéficience primaire
18. Antécédents de maladie auto-immune confirmée (par ex. maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus disséminé) entraînant une lésion des organes cibles ou nécessitant une immunosuppression systémique/des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années. Autorisation rhumatologique requise pour les patients ayant des antécédents lointains de maladie auto-immune.
19. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère attribuée aux aminoglycosides
20. L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A dans la semaine ou d'inducteurs puissants du CYP3A dans les 3 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude est interdite.
21. Nécessite un traitement avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A (voir la liste à l'annexe VI).

22. L'une des affections cardiaques suivantes :

    • Insuffisance cardiaque NYHA Classe III et IV (Annexe IX),
    • Maladie coronarienne active/symptomatique,
    • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédents,

    • Anomalies importantes de la conduction, y compris, mais sans s'y limiter :

      • Bloc de branche gauche,
      • Bloc AV du 2ème degré type II,
      • Bloc 3ème degré,
      • Allongement de QT (QTc > 500 msec),
      • Maladie du sinus,
      • Tachycardie ventriculaire,
      • Bradycardie symptomatique (fréquence cardiaque < 50 bpm),
      • Fibrillation auriculaire persistante et incontrôlée.
    • Hypertension non contrôlée
    • Hypotension,
    • étourdissements et syncope,
23. Infection aiguë nécessitant un traitement anti-infectieux systémique antibiotiques systémiques, antiviraux ou antifongiques, ou incluant des sujets avec une réaction en chaîne de l'ADN polymérase [PCR] positive au cytomégalovirus [CMV] dans les 14 jours précédant le début du traitement. Les patients qui présentent une infection active non contrôlée sur AR seul ne seront pas exclus mais attendront un contrôle adéquat de l'infection et recevront ensuite CAR T, tant qu'ils ont des signes de maladie.
24. Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 6 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
25. Nécessite un traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons (p. ex., oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabéprazole ou pantoprazole). Patients recevant des inhibiteurs de la pompe à protons qui passent aux antagonistes des récepteurs H2 (2 heures après l'acalabrutinib/placebo) ou aux antiacides (2 heures avant ou 2 heures après l'acalabrutinib/placebo). Éviter la co-administration avec des inhibiteurs de la pompe à protons.
26. Toute autre condition médicale grave, y compris, mais sans s'y limiter, le diabète sucré non contrôlé, la MPOC, l'insuffisance rénale, une maladie psychiatrique ou des circonstances sociales qui, de l'avis de l'investigateur, exposent le patient à un risque inacceptable et empêcheraient le patient de signer le formulaire de consentement éclairé ou respectant les procédures d'études.
27. Antécédents connus d'hypersensibilité ou d'anaphylaxie au(x) médicament(s) à l'étude, y compris le produit actif ou les composants de l'excipient.
28. Temps de prothrombine (PT)/INR ou aPTT (en l'absence d'anticoagulant lupique) > 2x LSN.
29. Participation simultanée à un autre essai clinique thérapeutique.
30. A de la difficulté ou est incapable d'avaler des médicaments oraux ou a une maladie gastro-intestinale importante qui limiterait l'absorption des médicaments oraux.
31. Antécédents connus d'hypersensibilité ou d'anaphylaxie au(x) médicament(s) à l'étude, y compris le produit actif ou les composants de l'excipient.
32. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Si un sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de toute toxicité et/ou complication de l'intervention avant la première dose du médicament à l'étude.