Un estudio piloto de "ventana 3" de acalabrutinib más rituximab seguido de terapia con brexucabtagene autoleucel en pacientes con linfoma de células del manto de alto riesgo sin tratamiento previo

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico confirmado de linfoma de células del manto con positividad para CD20 (por flujo o IHC en tejido o en MO) y presencia de translocación cromosómica t(11;14), (q13;q32) y/o sobreexpresión de ciclina D1 en biopsia de tejido (Ver Apéndice I, nota al pie 10).
2. Paciente de alto riesgo recién diagnosticado sin ninguna terapia previa para MCL y es elegible para recibir terapia celular AR y CART.
3. MCL de alto riesgo (histología blastoide/pleomórfica, alto Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, FAT1, POT1, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 mutado o cualquiera de estas mutaciones o más de 2 mutaciones con alguna evidencia de impacto pronóstico, cariotipo complejo y/o enfermedad Bulky > 5 cm, FISH positivo para TP53 o MYC de los tejidos afectados o TP53 y intensidad positiva de MYC en células de linfoma en los tejidos afectados (positivo según los criterios de hem-path en MDACC), alta puntuación de riesgo MIPI (con Ki-67%). La presencia de cualquiera o todas estas características calificaría como de alto riesgo. (No utilizaremos ningún ensayo que no esté aprobado por la FDA o certificado por CLIA para determinar la elegibilidad de estos pacientes)
4. Pacientes que son elegibles para recibir terapia CAR T
5. Pacientes que deseen y puedan participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la deglución de cápsulas y tabletas sin dificultad.
6. Comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado aprobado por el IRB.
7. Edad ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.
8. Enfermedad medible bidimensional según los criterios de Cheson de 2014 (enfermedad medible por PET-CT definida como al menos 1 lesión que mide ≥ 1,5 cm en una sola dimensión). Solo compromiso gastrointestinal o de médula ósea o bazo (>20 cm), estos pacientes son permisibles si cumplen características de alto riesgo.
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 1 o menos (Ver Apéndice IV).
10. Un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/mm3 y un recuento de plaquetas > 100 000/mm3 (los pacientes que tienen >50 % de infiltración de la médula ósea o el bazo por MCL son elegibles si su ANC es ≥ 500/mm3 [factor de crecimiento permitido] o su nivel de plaquetas el nivel es igual o >= a 30.000/mm3. Estos pacientes deben discutirse con el PI o el Co-PI del estudio para la aprobación final).
11. Bilirrubina sérica <1,5 mg/dl y aclaramiento de Cr ≥ 50 ml/min según la fórmula de Cockroft-Gault (Apéndice VIII), AST (SGOT) y ALT (SGPT) < 2,5 x límite superior normal o < 5 x límite superior normal si hay metástasis hepáticas. La enfermedad de Gilbert está permitida.

12. Las mujeres en edad fértil (WOBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa. WOBP y los hombres deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que son sexualmente activas deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y durante 2 días después de la última dosis de acalabrutinib y durante 12 meses después de la última dosis de rituximab y 6 meses después de completar la infusión de CAR T . Para pacientes masculinos con una pareja WOCBP embarazada o no embarazada, deben usar anticonceptivos de barrera, durante el tratamiento y durante 2 días después de la última dosis de acalabrutinib y durante 1 mes después de la última dosis de rituximab y 6 meses después de completar la infusión de CAR T incluso si han tenido una vasectomía exitosa. (ver Apéndice VII).

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CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARTE 1:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
2. Los pacientes que logren RC solo con AR serán retirados del estudio antes de CAR T y los pacientes que son refractarios primarios a AR (sin respuesta/enfermedad progresiva dentro de los primeros 4 meses de AR
3. Recibió cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Enfermedad actual que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto o poner en riesgo el estudio.
5. Infección por VIH conocida.
6. Pacientes que no cumplan con las características de alto riesgo indicadas anteriormente. Estado serológico de la hepatitis B o C: los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) deberán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa y deben estar dispuestos a someterse a pruebas de ADN Pruebas PCR durante el estudio para ser elegible. Se excluirán aquellos que sean HBsAg positivos o hepatitis B PCR positivos. Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo para ser elegibles. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C.
7. Neoplasia maligna previa (o cualquier otra neoplasia maligna que requiera tratamiento activo), excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de próstata in situ, melanoma in situ (> 5 mm de márgenes) u otro cáncer del que el sujeto ha estado libre de enfermedad durante ≥ 3 años o que no limitará la supervivencia a < 3 años.
8. Compromiso del sistema nervioso central con linfoma de células del manto o con sospecha o confirmación de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro, si se realizó, que muestre evidencia de linfoma del sistema nervioso central (SNC) o punción lumbar con citometría de flujo, si se realizó, con compromiso del LCR.
9. Antecedentes o presencia de trastorno del SNC, como trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa, edema cerebral, síndrome de encefalopatía posterior reversible o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
10. Sangrado activo, antecedentes de diátesis hemorrágica (como hemofilia o enfermedad de Von-Willebrand), Cualquier historial de sangrado intracraneal o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. AIHA no controlada (anemia hemolítica autoinmune) o ITP (púrpura trombocitopénica idiopática).
12. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado o colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, u obstrucción intestinal parcial o total, o cualquier otra condición gastrointestinal que pueda interferir con la absorción y el metabolismo de acalabrutinib.
13. Presencia de una úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Requiere anticoagulación con warfarina o antagonista de la vitamina K equivalente, tratamiento activo para embolia pulmonar (EP)/trombosis venosa profunda (TVP) y personas con válvulas cardíacas mecánicas.
15. Historial de trombosis venosa profunda (TVP) sintomática o embolia pulmonar que requiera anticoagulación sistémica en los últimos 6 meses de inscripción
16. Uso concomitante de corticosteroides en > 20 mg de prednisona o equivalente por día durante más de 2 semanas.
17. Inmunodeficiencia primaria
18. Antecedentes de enfermedad autoinmune confirmada (p. enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que resultaron en lesiones de órganos diana o que requirieron inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémica en los últimos 2 años. Se requiere autorización de reumatología para pacientes con antecedentes remotos de enfermedad autoinmune.
19. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave atribuida a aminoglucósidos
20. Está prohibido el uso de inhibidores potentes de CYP3A en el plazo de 1 semana o inductores potentes de CYP3A en el plazo de 3 semanas desde la primera dosis del fármaco del estudio.
21. Requiere tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A (consulte la lista en el Apéndice VI).

22. Cualquiera de las siguientes condiciones relacionadas con el corazón:

    • Insuficiencia cardíaca Clase III y IV de la NYHA (Apéndice IX),
    • Enfermedad arterial coronaria activa/sintomática,
    • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores,

    • Anormalidades significativas de la conducción, que incluyen pero no se limitan a:

      • Bloqueo de rama izquierda,
      • bloqueo AV de segundo grado tipo II,
      • bloque de tercer grado,
      • Prolongación del intervalo QT (QTc > 500 mseg),
      • síndrome del seno enfermo,
      • Taquicardia ventricular,
      • Bradicardia sintomática (frecuencia cardíaca < 50 lpm),
      • Fibrilación auricular persistente y no controlada.
    • Hipertensión no controlada
    • hipotensión,
    • mareo y síncope,
23. Infección aguda que requiere tratamiento antiinfeccioso sistémico antibióticos, antivirales o antifúngicos sistémicos, o incluidos sujetos con reacción en cadena de la polimerasa de ADN [PCR] de citomegalovirus [CMV] positiva dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia. Los pacientes que muestren una infección activa no controlada solo con AR no serán excluidos, pero esperarán un control adecuado de la infección y luego recibirán CAR T, siempre que tengan evidencia de enfermedad.
24. Vacunados con vacunas vivas atenuadas dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
25. Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Pacientes que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas de los receptores H2 (2 horas después de acalabrutinib/placebo) o antiácidos (2 horas antes o 2 horas después de acalabrutinib/placebo). Evite la administración conjunta con inhibidores de la bomba de protones.
26. Cualquier otra afección médica grave, incluidas, entre otras, diabetes mellitus no controlada, EPOC, insuficiencia renal, enfermedad psiquiátrica o circunstancias sociales que, en opinión del investigador, pongan al paciente en un riesgo inaceptable y le impidan firmar el formulario de consentimiento informado o cumplir con los procedimientos del estudio.
27. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad o anafilaxia a los fármacos del estudio, incluido el producto activo o los componentes del excipiente.
28. Tiempo de protrombina (PT)/INR o aPTT (en ausencia de anticoagulante lúpico) >2x LSN.
29. Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.
30. Tiene dificultad o no puede tragar medicamentos orales o tiene una enfermedad gastrointestinal significativa que limitaría la absorción de medicamentos orales.
31. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad o anafilaxia a los fármacos del estudio, incluido el producto activo o los componentes del excipiente.
32. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.