이전에 치료받지 않은 고위험 맨틀 세포 림프종 환자를 대상으로 아칼라브루티닙 + 리툭시맙에 이어 브렉수카바진 자가류셀 요법에 대한 파일럿 "Window-3" 연구

포함 기준:

1. CD20 양성(조직 또는 BM에서 흐름 또는 IHC에 의해) 및 염색체 전위 t(11;14), (q13;q32) 및/또는 조직 생검에서 사이클린 D1의 과발현이 있는 맨틀 세포 림프종 진단 확인(부록 참조) 나, 각주 10).
2. MCL에 대한 이전 치료가 없고 AR 및 CART 세포 치료를 받을 자격이 있는 새로 진단된 고위험 환자.
3. 고위험 MCL(Blastoid/pleomorphic histology, high Ki-67(≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, FAT1, POT1, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 돌연변이 또는 이러한 돌연변이 또는 2개 이상의 돌연변이 예후 영향의 일부 증거, 복합 핵형 및/또는 크기가 큰 질병 > 5cm, 관련 조직의 TP53 또는 MYC에 대해 FISH 양성 또는 관련 조직의 림프종 세포에서 TP53 및 MYC 양성 강도(MDACC에서 hem-path 기준에 의해 양성), 높음 위험 MIPI 점수(Ki-67% 포함). 이러한 기능 중 일부 또는 전부의 존재는 고위험으로 간주됩니다. (FDA 승인을 받지 않았거나 CLIA 인증을 받지 않은 분석은 이러한 환자의 적격성을 결정하기 위해 사용하지 않습니다)
4. CAR T 치료를 받을 자격이 있는 환자
5. 캡슐 및 정제를 어려움 없이 삼키는 것을 포함하여 본 연구 프로토콜의 모든 필수 평가 및 절차에 기꺼이 참여할 수 있는 환자.
6. IRB 승인 정보에 입각한 동의서를 이해하고 자발적으로 서명합니다.
7. 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 연령 ≥ 18세.
8. 2014 Cheson 기준을 사용하여 이차원적으로 측정 가능한 질병(PET-CT 스캔으로 측정 가능한 질병은 단일 차원에서 ≥ 1.5cm로 측정되는 최소 1개의 병변으로 정의됨) 위장관 또는 골수 또는 비장만 침범(>20 cm), 이러한 환자는 고위험 기능을 충족하는 경우 허용됩니다.
9. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 1 이하(부록 IV 참조).
10. 절대 호중구 수(ANC) > 1,000/mm3 및 혈소판 수 >100,000/mm3(MCL에 의한 골수 또는 비장 침윤이 >50%인 환자는 ANC가 ≥ 500/mm3[허용되는 성장 인자] 또는 혈소판인 경우 자격이 있습니다. 레벨은 30,000/mm3 이상입니다. 이러한 환자는 최종 승인을 위해 연구의 PI 또는 Co-PI와 논의해야 합니다.
11. Cockroft-Gault 공식(부록 VIII), AST(SGOT) 및 ALT(SGPT)에 의한 혈청 빌리루빈 <1.5 mg/dl 및 Cr 제거율 ≥ 50 mL/min < 2.5 x 정상 상한 또는 < 5 x 정상 상한 간 전이가 있습니다. 길버트 병이 허용됩니다.

12. 가임기 여성(WOBP)은 혈청 또는 소변 임신 검사에서 음성이어야 합니다. WOBP와 남성은 매우 효과적인 피임 방법을 기꺼이 사용해야 합니다. 성적으로 왕성한 가임기 여성(WOCBP)은 치료 중 및 아칼라브루티닙 마지막 투여 후 2일 동안, 리툭시맙 마지막 투여 후 12개월 및 CAR T 주입 완료 후 6개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. . 임신 또는 임신하지 않은 WOCBP 파트너가 있는 남성 환자의 경우, 치료 중 및 아칼라브루티닙 마지막 투여 후 2일 동안, 리툭시맙 마지막 투여 후 1개월 및 CAR T 주입 완료 후 6개월 동안 장벽 피임법을 사용해야 합니다. 성공적인 정관 절제술을 받았더라도. (부록 VII 참조).

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제외 기준 파트 1:

1. 임신 또는 수유중인 여성.
2. AR 단독으로 CR을 달성한 환자는 CAR T 이전에 연구를 중단하고 AR에 일차적으로 불응성인 환자(AR의 첫 4개월 이내에 반응/진행성 질환 없음)
3. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 30일 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것) 이내에 임의의 연구 약물을 받았습니다.
4. 현재 생명을 위협하는 질병, 의학적 상태 또는 연구자의 의견에 따라 피험자의 안전을 위태롭게 하거나 연구를 위험에 빠뜨릴 수 있는 장기 시스템 기능 장애.
5. 알려진 HIV 감염.
6. 위에 표시된 고위험 기능을 충족하지 않는 환자. B형 간염 또는 C형 간염 혈청학적 상태: B형 간염 핵심 항체(항-HBc) 양성이고 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 음성인 피험자는 음성 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)이 필요하며 DNA 검사를 받을 의향이 있어야 합니다. 적격한 연구 동안 PCR 테스트. HBsAg 양성이거나 B형 간염 PCR 양성인 사람은 제외됩니다. C형 간염 항체가 양성인 피험자는 자격이 되려면 PCR 결과가 음성이어야 합니다. C형 간염 PCR 양성인 사람은 제외됩니다.
7. 적절하게 치료된 기저 세포 또는 편평 세포 피부암, 제자리 자궁경부암, 제자리 전립선암, 제자리 흑색종(> 5 mm 여백) 또는 피험자가 발생한 기타 암을 제외한 이전 악성 종양(또는 적극적인 치료가 필요한 기타 악성 종양) ≥ 3년 동안 질병이 없거나 생존을 < 3년으로 제한하지 않을 것입니다.
8. 맨틀 세포 림프종 또는 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)이 의심되거나 확인된 중추 신경계 침범. 뇌의 자기 공명 영상(MRI)(수행된 경우), 중추신경계(CNS) 림프종의 증거 또는 유세포 분석을 통한 요추 천자(수행된 경우, CSF 관련).
9. 발작 장애, 뇌혈관 허혈/출혈, 치매, 소뇌 질환, 뇌부종, 가역적 후부 뇌병증 증후군 또는 중추신경계 침범을 동반한 자가면역 질환과 같은 중추신경계 장애의 병력 또는 존재.
10. 활동성 출혈, 출혈 체질의 병력(예: 혈우병 또는 Von-Willebrand 질병), 연구 약물의 첫 투여 후 6개월 이내에 두개내 출혈 또는 뇌졸중의 모든 병력.
11. 조절되지 않는 AIHA(자가면역성 용혈성 빈혈) 또는 ITP(특발성 혈소판감소성 자반증).
12. 흡수장애 증후군, 위장 기능에 유의하게 영향을 미치는 질병, 위 또는 소장의 절제 또는 궤양성 대장염, 증상이 있는 염증성 장 질환, 부분 또는 전체 장 폐쇄, 또는 아칼라브루티닙의 흡수 및 대사를 방해할 수 있는 기타 위장 상태.
13. 연구 약물의 첫 투여 전 3개월 이내에 내시경으로 진단된 위장 궤양의 존재.
14. 와파린 또는 동등한 비타민 K 길항제를 사용한 항응고제, 폐색전증(PE)/심부 정맥 혈전증(DVT) 및 기계적 심장 판막이 있는 사람에 대한 적극적인 치료가 필요합니다.
15. 등록 마지막 6개월 이내에 전신 항응고가 필요한 증상이 있는 심부 정맥 혈전증(DVT) 또는 폐색전증의 병력
16. 2주 이상 1일 20mg 이상의 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량의 코르티코스테로이드 병용.
17. 원발성 면역결핍
18. 확인된 자가면역 질환의 병력(예: 크론병, 류마티스 관절염, 전신 루푸스)가 지난 2년 이내에 말단 장기 손상을 초래했거나 전신 면역억제제/전신 질환 조절제가 필요한 경우. 자가 면역 질환의 원격 병력이 있는 환자에게 필요한 류마티스학적 제거.
19. 아미노글리코시드에 기인한 중증의 즉각적인 과민 반응의 병력
20. 연구 약물의 첫 투여 후 1주 이내에 강력한 CYP3A 억제제 또는 3주 이내에 강력한 CYP3A 유도제의 사용이 금지됩니다.
21. 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제로 치료해야 합니다(부록 VI의 목록 참조).

22. 다음 심장 관련 상태 중 하나:

    • NYHA 클래스 III 및 IV 심부전(부록 IX),
    • 활동성/증상성 관상동맥질환,
    • 최근 6개월 이내의 심근경색,

    • 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 중대한 전도 이상:

      • 왼쪽 번들 분기 블록,
      • 2도 방실차단 II형,
      • 3도 블록,
      • QT 연장(QTc > 500msec),
      • 아픈 부비동 증후군,
      • 심실 빈맥,
      • 증후성 서맥(심박수 < 50 bpm),
      • 지속적이고 조절되지 않는 심방 세동.
    • 조절되지 않는 고혈압
    • 저혈압,
    • 현기증과 실신,
23. 전신 항감염 치료 전신 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제를 필요로 하거나 치료 시작 전 14일 이내에 양성 사이토메갈로바이러스[CMV] DNA 폴리머라제 연쇄 반응[PCR]이 있는 대상체를 포함하는 급성 감염. AR 단독으로 제어되지 않는 활성 감염을 나타내는 환자는 제외되지 않지만 적절한 감염 제어를 기다린 다음 질병의 증거가 있는 한 CAR T에 걸릴 것입니다.
24. 연구 약물의 첫 투여 후 6주 이내에 약독화 생백신으로 예방접종.
25. 양성자 펌프 억제제(예: 오메프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 덱란소프라졸, 라베프라졸 또는 판토프라졸) 치료가 필요합니다. H2 수용체 길항제(아칼라브루티닙/위약 2시간 후) 또는 제산제(아칼라브루티닙/위약 2시간 전 또는 2시간 후)로 전환하는 양성자 펌프 억제제를 받는 환자. 양성자 펌프 억제제와의 병용을 피하십시오.
26. 조절되지 않는 진성 당뇨병, COPD, 신부전, 정신 질환 또는 조사관의 의견에 따라 환자를 허용할 수 없는 위험에 처하게 하고 환자가 정보에 입각한 동의서에 서명하는 것을 방해하는 사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 기타 심각한 의학적 상태 또는 연구 절차를 준수합니다.
27. 활성 제품 또는 부형제 성분을 포함하여 연구 약물(들)에 대한 과민증 또는 아나필락시스의 알려진 이력.
28. 프로트롬빈 시간(PT)/INR 또는 aPTT(루푸스 항응고제가 없는 경우) >2x ULN.
29. 다른 치료 임상 시험에 동시 참여.
30. 경구 약물을 삼키는 데 어려움이 있거나 삼킬 수 없거나 경구 약물의 흡수를 제한하는 심각한 위장 질환이 있는 경우.
31. 활성 제품 또는 부형제 성분을 포함하여 연구 약물(들)에 대한 과민증 또는 아나필락시스의 알려진 이력.
32. 연구 약물의 첫 투여 후 28일 이내의 대수술. 참고: 피험자가 대수술을 받은 경우 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 개입으로 인한 모든 독성 및/또는 합병증으로부터 적절하게 회복해야 합니다.