Пилотное исследование «Окна-3» комбинации акалабрутиниб плюс ритуксимаб с последующей терапией брексукабтагеном и аутолейцелем у пациентов с ранее нелеченой лимфомой из клеток мантийной зоны высокого риска

Критерии включения:

1. Подтвержденный диагноз мантийно-клеточной лимфомы с CD20-позитивностью (по течению или ИГХ в ткани или в костном мозге) и наличием хромосомной транслокации t(11;14), (q13;q32) и/или гиперэкспрессией циклина D1 в биопсии ткани (см. Приложение I, сноска 10).
2. Недавно диагностированный пациент с высоким риском без какой-либо предшествующей терапии MCL и имеет право на получение клеточной терапии AR и CART.
3. MCL высокого риска (бластоидная/плеоморфная гистология, высокий Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, FAT1, POT1, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 с мутациями или любая из этих мутаций или более 2 мутаций с некоторые признаки прогностического влияния, сложный кариотип и/или болезнь Булки > 5 см, FISH-положительный результат на TP53 или MYC из пораженных тканей или положительная интенсивность TP53 и MYC в клетках лимфомы в вовлеченных тканях (положительный результат по критериям гемолитического пути в MDACC), высокий показатель риска MIPI (с Ki-67%). Наличие любого или всех этих признаков будет квалифицироваться как высокий риск. (Мы не будем использовать какие-либо анализы, не одобренные FDA или не сертифицированные CLIA, для определения пригодности этих пациентов)
4. Пациенты, которым показана терапия CAR T
5. Пациенты, которые желают и могут участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, в том числе без затруднений проглатывать капсулы и таблетки.
6. Понять и добровольно подписать одобренную IRB форму информированного согласия.
7. Возраст ≥ 18 лет на момент подписания информированного согласия.
8. Двумерное измеримое заболевание с использованием критериев Чесона 2014 г. (измеряемое заболевание с помощью ПЭТ-КТ, определяемое как минимум 1 поражение размером ≥ 1,5 см в одном измерении). При поражении только желудочно-кишечного тракта, костного мозга или селезенки (> 20 см) эти пациенты допускаются, если они соответствуют признакам высокого риска.
9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 1 или меньше (см. Приложение IV).
10. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > 1000/мм3 и количество тромбоцитов >100 000/мм3 (пациенты с >50% инфильтрацией костного мозга или селезенки по MCL имеют право на участие, если их ANC составляет ≥ 500/мм3 [фактор роста разрешен] или их тромбоциты уровень равен или >= 30 000/мм3. Эти пациенты должны быть обсуждены либо с PI, либо с Co-PI исследования для окончательного одобрения).
11. Билирубин сыворотки <1,5 мг/дл и клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Приложение VIII), АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) <2,5 x верхний предел нормы или <5 x верхний предел нормы, если присутствуют метастазы в печени. Допускается болезнь Жильбера.

12. Женщины детородного возраста (WOBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче. WOBP и мужчины должны быть готовы использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью. Женщина детородного возраста (WOCBP), ведущая половую жизнь, должна использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 дней после последней дозы акалабрутиниба, а также в течение 12 месяцев после последней дозы ритуксимаба и 6 месяцев после завершения инфузии CAR T. . Пациентам мужского пола с беременным или небеременным партнером WOCBP следует использовать барьерную контрацепцию во время лечения и в течение 2 дней после последней дозы акалабрутиниба, а также в течение 1 месяца после последней дозы ритуксимаба и 6 месяцев после завершения инфузии CAR T. даже если у них была успешная вазэктомия. (см. Приложение VII).

    ;

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ЧАСТЬ 1:

1. Беременные или кормящие женщины.
2. Пациенты, достигшие полного ответа только на АР, будут исключены из исследования до CAR T, а пациенты с первичной рефрактерностью к АР (отсутствие ответа/прогрессирование заболевания в течение первых 4 месяцев АР)
3. Получал любой исследуемый препарат в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата.
4. Текущее опасное для жизни заболевание, состояние здоровья или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта или поставить под угрозу исследование.
5. Известная ВИЧ-инфекция.
6. Пациенты, которые не соответствуют признакам высокого риска, как указано выше. Серологический статус гепатита B или C: субъекты с положительным результатом на основные антитела к гепатиту B (анти-HBc) и отрицательные с поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и должны быть готовы пройти ДНК ПЦР-тестирование во время исследования, чтобы иметь право на участие. Те, у кого положительный результат HBsAg или положительный результат ПЦР на гепатит В, будут исключены. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР, чтобы иметь право на участие. Те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены.
7. Предшествующее злокачественное новообразование (или любое другое злокачественное новообразование, требующее активного лечения), за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, рака предстательной железы in situ, меланомы in situ (края > 5 мм) или другого рака, от которого субъект был свободен от заболевания в течение ≥ 3 лет или который не ограничивает выживаемость до < 3 лет.
8. Поражение центральной нервной системы с лимфомой из мантийных клеток или с подозреваемой или подтвержденной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ). Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, если она проводится, выявляющая признаки лимфомы центральной нервной системы (ЦНС), или люмбальная пункция с проточной цитометрией, если она выполняется, с вовлечением спинномозговой жидкости.
9. История или наличие расстройства ЦНС, такого как судорожный синдром, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка, отек головного мозга, синдром задней обратимой энцефалопатии или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС.
10. Активное кровотечение, геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда), любое внутричерепное кровотечение или инсульт в анамнезе в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата.
11. Неконтролируемая АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия) или ИТП (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура).
12. Синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или язвенный колит, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость или любое другое желудочно-кишечное заболевание, которое может нарушать всасывание и метаболизм акалабрутиниба.
13. Наличие язвы желудочно-кишечного тракта, диагностированной с помощью эндоскопии в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
14. Требуется антикоагулянтная терапия варфарином или эквивалентным антагонистом витамина К, активное лечение тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА)/тромбоза глубоких вен (ТГВ) и у лиц с механическими клапанами сердца.
15. История симптоматического тромбоза глубоких вен (ТГВ) или легочной эмболии, требующей системной антикоагулянтной терапии в течение последних 6 месяцев после включения
16. Одновременное применение кортикостероидов в дозе > 20 мг преднизолона или его эквивалента в день дольше 2 недель.
17. Первичный иммунодефицит
18. Подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), приводящие к поражению органов-мишеней или требующие системной иммуносупрессии/модифицирующих системное заболевание препаратов в течение последних 2 лет. Для пациентов с отдаленным анамнезом аутоиммунных заболеваний требуется разрешение на ревматологию.
19. Тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа, связанная с аминогликозидами в анамнезе.
20. Использование сильных ингибиторов CYP3A в течение 1 недели или сильных индукторов CYP3A в течение 3 недель после первой дозы исследуемого препарата запрещено.
21. Требуется лечение сильными ингибиторами или индукторами CYP3A (см. список в Приложении VI).

22. Любое из следующих состояний, связанных с сердцем:

    • Сердечная недостаточность III и IV класса по NYHA (Приложение IX),
    • Активная/симптоматическая ишемическая болезнь сердца,
    • инфаркт миокарда в предшествующие 6 месяцев,

    • Значительные нарушения проводимости, включая, но не ограничиваясь:

      • блокада левой ножки пучка Гиса,
      • АВ блокада II степени II типа,
      • блокада 3 степени,
      • удлинение интервала QT (QTc > 500 мс),
      • синдром слабости синусового узла,
      • Вентрикулярная тахикардия,
      • Симптоматическая брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту),
      • Стойкая и неконтролируемая мерцательная аритмия.
    • Неконтролируемая гипертония
    • Гипотония,
    • Головокружение и обмороки,
23. Острая инфекция, требующая системного противоинфекционного лечения системными антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами, или включающая субъектов с положительной цитомегаловирусной [ЦМВ] ДНК-полимеразной цепной реакцией [ПЦР] в течение 14 дней до начала терапии. Пациенты с активной неконтролируемой инфекцией только на фоне АР не будут исключены, но будут ждать адекватного инфекционного контроля, а затем получат CAR T, если у них есть признаки заболевания.
24. Вакцинированы живыми аттенуированными вакцинами в течение 6 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
25. Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Пациенты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов (через 2 часа после акалабрутиниба/плацебо) или антациды (за 2 часа до или через 2 часа после приема акалабрутиниба/плацебо). Избегайте одновременного применения с ингибиторами протонной помпы.
26. Любое другое серьезное заболевание, включая, помимо прочего, неконтролируемый сахарный диабет, ХОБЛ, почечную недостаточность, психическое заболевание или социальные обстоятельства, которые, по мнению исследователя, подвергают пациента неприемлемому риску и не позволяют пациенту подписать форму информированного согласия или соблюдение процедур исследования.
27. Известная история гиперчувствительности или анафилаксии к исследуемому препарату (препаратам), включая активный продукт или вспомогательные компоненты.
28. Протромбиновое время (ПВ)/МНО или аЧТВ (при отсутствии волчаночного антикоагулянта) >2x ВГН.
29. Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.
30. Испытывает трудности или не может глотать пероральные лекарства или страдает серьезным желудочно-кишечным заболеванием, которое ограничивает всасывание пероральных лекарств.
31. Известная история гиперчувствительности или анафилаксии к исследуемому препарату (препаратам), включая активный продукт или вспомогательные компоненты.
32. Серьезная хирургическая процедура в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.