Eine „Window-3“-Pilotstudie mit Acalabrutinib plus Rituximab, gefolgt von einer Brexucabtagen-Autoleucel-Therapie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom mit hohem Risiko

Einschlusskriterien:

1. Bestätigte Diagnose eines Mantelzell-Lymphoms mit CD20-Positivität (durch Fluss oder IHC im Gewebe oder im Knochenmark) und Vorhandensein einer Chromosomentranslokation t(11;14), (q13;q32) und/oder Überexpression von Cyclin D1 in einer Gewebebiopsie (siehe Anhang I, Fußnote 10).
2. Neu diagnostizierter Hochrisikopatient ohne vorherige MCL-Therapie, der für eine AR- und CART-Zelltherapie in Frage kommt.
3. MCL mit hohem Risiko (blastoide/pleomorphe Histologie, hoher Ki-67 (≥50 %), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, FAT1, POT1, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 mutiert oder eine dieser Mutationen oder mehr als 2 Mutationen mit einige Hinweise auf prognostische Auswirkungen, komplexer Karyotyp und/oder Bulky-Erkrankung > 5 cm, FISH-positiv für TP53 oder MYC aus befallenen Geweben oder TP53- und MYC-positive Intensität in Lymphomzellen in befallenen Geweben (positiv nach Hem-Path-Kriterien bei MDACC), hoch Risiko-MIPI-Score (mit Ki-67 %). Das Vorhandensein eines oder aller dieser Merkmale würde als hohes Risiko gelten. (Wir werden keinen Assay verwenden, der nicht von der FDA zugelassen oder nicht CLIA-zertifiziert ist, um die Eignung dieser Patienten zu bestimmen.)
4. Patienten, die für eine CAR-T-Therapie in Frage kommen
5. Patienten, die bereit und in der Lage sind, an allen erforderlichen Untersuchungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln und Tabletten.
6. Ein vom IRB genehmigtes Einwilligungsformular verstehen und freiwillig unterschreiben.
7. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
8. Zweidimensionale messbare Erkrankung nach den Cheson-Kriterien von 2014 (Messbare Erkrankung durch PET-CT-Scan, definiert als mindestens 1 Läsion, die in einer Dimension ≥ 1,5 cm misst.) Nur Magen-Darm oder Knochenmark oder Milz betroffen (> 20 cm), diese Patienten sind zulässig, wenn sie Hochrisikomerkmale aufweisen.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 1 oder weniger (siehe Anhang IV).
10. Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000/mm3 und Thrombozytenzahl > 100.000/mm3 (Patienten mit > 50 % Knochenmark- oder Milzinfiltration durch MCL sind geeignet, wenn ihre ANC ≥ 500/mm3 [Wachstumsfaktor zulässig] oder ihre Thrombozyten beträgt Füllstand ist gleich oder >= 30.000/mm3. Diese Patienten sollten entweder mit dem PI oder Co-PI der Studie zur endgültigen Genehmigung besprochen werden).
11. Serumbilirubin < 1,5 mg/dl und Cr-Clearance ≥ 50 ml/min nach Cockroft-Gault-Formel (Anhang VIII), AST (SGOT) und ALT (SGPT) < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts oder < 5 x Obergrenze des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind. Gilbert-Krankheit ist erlaubt.

12. Frauen im gebärfähigen Alter (WOBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben. WOBP und Männer müssen bereit sein, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung und für 2 Tage nach der letzten Dosis von Acalabrutinib und für 12 Monate nach der letzten Dosis von Rituximab und 6 Monate nach Abschluss der CAR T-Infusion hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden . Männliche Patienten mit einer schwangeren oder nicht schwangeren WOCBP-Partnerin sollten während der Behandlung und für 2 Tage nach der letzten Acalabrutinib-Dosis und für 1 Monat nach der letzten Rituximab-Dosis und 6 Monate nach Abschluss der CAR-T-Infusion eine Barriere-Kontrazeption anwenden auch wenn sie eine erfolgreiche Vasektomie hatten. (siehe Anhang VII).

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AUSSCHLUSSKRITERIEN TEIL 1:

1. Schwangere oder stillende Frauen.
2. Patienten, die eine CR allein mit AR erreichen, werden vor CAR T aus der Studie genommen und Patienten, die primär refraktär gegenüber AR sind (kein Ansprechen/progressive Erkrankung innerhalb der ersten 4 Monate nach AR
3. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Aktuelle lebensbedrohliche Krankheit, medizinischer Zustand oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Probanden gefährden oder die Studie gefährden könnten.
5. Bekannte HIV-Infektion.
6. Patienten, die die oben angegebenen Hochrisikomerkmale nicht erfüllen. Serologischer Hepatitis-B- oder -C-Status: Probanden, die Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) positiv und Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) negativ sind, müssen eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) haben und bereit sein, sich einer DNA zu unterziehen PCR-Tests während der Studie, um förderfähig zu sein. Diejenigen, die HBsAg-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives PCR-Ergebnis haben, um teilnahmeberechtigt zu sein. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
7. Frühere Malignität (oder jede andere Malignität, die eine aktive Behandlung erfordert), mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs, In-situ-Prostatakrebs, In-situ-Melanom (> 5 mm Rand) oder anderer Krebs, an dem das Subjekt leidet seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei ist oder das Überleben nicht auf < 3 Jahre begrenzt.
8. Beteiligung des zentralen Nervensystems bei Mantelzell-Lymphom oder bei vermuteter oder bestätigter progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML). Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns, falls durchgeführt, die Hinweise auf ein Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) zeigt, oder Lumbalpunktion mit Durchflusszytometrie, falls durchgeführt, mit Liquorbeteiligung.
9. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer ZNS-Störung, wie Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, zerebelläre Erkrankung, zerebrales Ödem, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom oder jede Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung.
10. Aktive Blutung, Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie oder Von-Willebrand-Krankheit), Intrakranielle Blutung oder Schlaganfall in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Unkontrollierte AIHA (autoimmune hämolytische Anämie) oder ITP (idiopathische thrombozytopenische Purpura).
12. Malabsorptionssyndrom, Erkrankung, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms oder Colitis ulcerosa, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss oder jede andere gastrointestinale Erkrankung, die die Resorption und den Metabolismus von Acalabrutinib beeinträchtigen könnte.
13. Vorhandensein eines durch Endoskopie diagnostizierten Magen-Darm-Geschwürs innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Erfordert Antikoagulation mit Warfarin oder einem gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten, aktive Behandlung von Lungenembolie (LE)/ tiefer Venenthrombose (TVT) und Personen mit mechanischen Herzklappen.
15. Vorgeschichte einer symptomatischen tiefen Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie, die innerhalb der letzten 6 Monate nach der Registrierung eine systemische Antikoagulation erfordert
16. Gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden mit > 20 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag länger als 2 Wochen.
17. Primäre Immunschwäche
18. Vorgeschichte einer bestätigten Autoimmunerkrankung (z. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die in den letzten 2 Jahren zu einer Endorganverletzung geführt haben oder eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Mittel erforderten. Rheumatologische Freigabe erforderlich für Patienten mit entfernter Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung.
19. Vorgeschichte einer schweren, sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion, die Aminoglykosiden zugeschrieben wird
20. Die Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren innerhalb von 1 Woche oder starker CYP3A-Induktoren innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments ist verboten.
21. Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren (siehe Liste in Anhang VI).

22. Eine der folgenden kardialen Erkrankungen:

    • Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III und IV (Anhang IX),
    • Aktive/symptomatische koronare Herzkrankheit,
    • Myokardinfarkt in den vorangegangenen 6 Monaten,

    • Signifikante Überleitungsstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

      • Linksschenkelblock,
      • AV-Block 2. Grades Typ II,
      • Block 3. Grades,
      • QT-Verlängerung (QTc > 500 ms),
      • Sick-Sinus-Syndrom,
      • Ventrikuläre Tachykardie,
      • symptomatische Bradykardie (Herzfrequenz < 50 bpm),
      • Anhaltendes und unkontrolliertes Vorhofflimmern.
    • Unkontrollierter Bluthochdruck
    • Hypotonie,
    • Benommenheit und Synkope,
23. Akute Infektion, die eine systemische antiinfektiöse Behandlung mit systemischen Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika erfordert, oder einschließlich Patienten mit positiver Cytomegalovirus [CMV]-DNA-Polymerase-Kettenreaktion [PCR] innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Therapie. Patienten, die eine aktive unkontrollierte Infektion nur mit AR aufweisen, werden nicht ausgeschlossen, sondern würden eine angemessene Infektionskontrolle abwarten und dann CAR T erhalten, solange sie Anzeichen einer Krankheit haben.
24. Geimpft mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
25. Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptorantagonisten (2 Stunden nach Acalabrutinib/Placebo) oder Antazida (2 Stunden vor oder 2 Stunden nach Acalabrutinib/Placebo) umgestellt werden. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit Protonenpumpenhemmern.
26. Jeder andere schwerwiegende medizinische Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierten Diabetes mellitus, COPD, Nierenversagen, psychiatrische Erkrankung oder soziale Umstände, die den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes einem unannehmbaren Risiko aussetzen und den Patienten daran hindern würden, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen oder Studienablauf einzuhalten.
27. Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber Studienmedikamenten, einschließlich aktiver Produkt- oder Hilfsstoffkomponenten.
28. Prothrombinzeit (PT)/INR oder aPTT (in Abwesenheit von Lupus-Antikoagulans) > 2x ULN.
29. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.
30. Hat Schwierigkeiten mit oder ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken oder hat eine schwere Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würde.
31. Bekannte Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie gegenüber Studienmedikamenten, einschließlich aktiver Produkt- oder Hilfsstoffkomponenten.
32. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Wenn ein Proband einen größeren chirurgischen Eingriff hatte, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben.