Pilotti "Window-3" -tutkimus Acalabrutinib Plus Rituximabista, jota seurasi Brexucabtagene Autoleucel -hoito potilailla, joilla on aiemmin hoitamaton korkean riskin manttelisolulymfooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Vahvistettu diagnoosi manttelisolulymfoomasta CD20-positiivisella (virtauksella tai IHC:llä kudoksessa tai BM:ssä) ja kromosomin translokaation t(11;14), (q13;q32) ja/tai sykliini D1:n yli-ilmentymisen esiintyminen kudosbiopsiassa (katso liite I, alaviite 10).
2. Äskettäin diagnosoitu suuren riskin potilas, joka ei ole saanut aikaisempaa MCL-hoitoa, ja on oikeutettu saamaan AR- ja CART-soluhoitoa.
3. Suuren riskin MCL (Blastoidi/pleomorfinen histologia, korkea Ki-67 (≥50 %), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, FAT1, POT1, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 mutaatio tai jokin näistä mutaatioista tai enemmän kuin 2 mutaatiota joitain todisteita ennustevaikutuksista, monimutkainen karyotyyppi ja/tai bulky-tauti > 5 cm, FISH-positiivinen TP53- tai MYC:lle asiaan liittyvistä kudoksista tai TP53- ja MYC-positiivinen intensiteetti lymfoomasoluissa asiaan liittyvissä kudoksissa (positiivinen hem-path-kriteereillä MDACC:ssa), korkea riskin MIPI-pisteet (Ki-67 %). Minkä tahansa tai kaikkien näiden ominaisuuksien esiintyminen katsotaan suureksi riskiksi. (Emme käytä määrityksiä, jotka eivät ole FDA:n hyväksymiä tai joita ei ole CLIA-sertifioitu näiden potilaiden kelpoisuuden määrittämiseen)
4. Potilaat, jotka ovat oikeutettuja saamaan CAR T -hoitoa
5. Potilaat, jotka ovat halukkaita ja pystyvät osallistumaan kaikkiin tämän tutkimusprotokollan edellyttämiin arviointeihin ja toimenpiteisiin, mukaan lukien kapseleiden ja tablettien nieleminen ilman vaikeuksia.
6. Ymmärrä IRB:n hyväksymä tietoinen suostumuslomake ja allekirjoita se vapaaehtoisesti.
7. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
8. Kaksiulotteinen mitattavissa oleva sairaus vuoden 2014 Cheson-kriteereillä (PET-CT-skannauksella mitattava sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, jonka mitat ovat ≥ 1,5 cm yhdessä ulottuvuudessa.) Ruoansulatuskanava tai luuydin tai perna vain (> 20 cm), nämä potilaat ovat sallittuja, jos he täyttävät korkean riskin piirteet.
9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 1 tai vähemmän (katso liite IV).
10. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1 000/mm3 ja verihiutaleiden määrä > 100 000/mm3 (potilaat, joilla on > 50 % MCL:n aiheuttamaa luuytimen tai pernan infiltraatiota, ovat kelvollisia, jos heidän ANC on ≥ 500/mm3 [kasvutekijä sallittu] tai heidän verihiutaleensa taso on yhtä suuri tai >= kuin 30 000/mm3. Näistä potilaista tulee keskustella joko tutkimuksen PI:n tai Co-PI:n kanssa lopullista hyväksyntää varten).
11. Seerumin bilirubiini <1,5 mg/dl ja Cr-puhdistuma ≥ 50 ml/min Cockroft-Gault-kaavan mukaan (liite VIII), AST (SGOT) ja ALT (SGPT) < 2,5 x normaalin yläraja tai < 5 x normaalin yläraja, jos maksametastaaseja on olemassa. Gilbertin tauti on sallittu.

12. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti. WOBP:n ja miesten on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä. Hedelmällisessä iässä olevan naisen (WOCBP), joka on seksuaalisesti aktiivinen, on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä hoidon aikana ja 2 päivän ajan viimeisen akalabrutinibiannoksen jälkeen ja 12 kuukauden ajan viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen ja 6 kuukautta CAR T-infuusion päättymisen jälkeen . Miespotilaiden, joilla on raskaana tai ei-raskaana oleva WOCBP-kumppani, tulee käyttää esteehkäisyä hoidon aikana ja 2 päivää viimeisen akalabrutinibiannoksen jälkeen ja kuukauden ajan viimeisen rituksimabiannoksen jälkeen ja 6 kuukautta CAR T-infuusion päättymisen jälkeen. vaikka heillä olisi ollut onnistunut vasektomia. (katso liite VII).

    ;

POISSULKEMIETOJA OSA 1:

1. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
2. Potilas, joka saavuttaa CR:n pelkällä AR:lla, poistetaan tutkimuksesta ennen CAR T:tä ja potilaat, jotka ovat ensisijaisesti vastenmielisiä AR:lle (ei vastetta / etenevä sairaus 4 ensimmäisen kuukauden aikana AR:sta
3. Sai mitä tahansa tutkimuslääkettä 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
4. Nykyinen hengenvaarallinen sairaus, lääketieteellinen tila tai elinjärjestelmän toimintahäiriö, joka voi tutkijan mielestä vaarantaa kohteen turvallisuuden tai vaarantaa tutkimuksen.
5. Tunnettu HIV-infektio.
6. Potilaat, jotka eivät täytä edellä mainittuja korkean riskin ominaisuuksia. B- tai C-hepatiitti serologinen tila: koehenkilöillä, jotka ovat hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) -positiivisia ja hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) negatiivisia, tulee olla negatiivinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ja heidän on oltava valmiita DNA:n käsittelyyn PCR-testaus tutkimuksen aikana. Ne, jotka ovat HBsAg-positiivisia tai hepatiitti B PCR -positiivisia, suljetaan pois. Potilailla, jotka ovat hepatiitti C -vasta-ainepositiivisia, on oltava negatiivinen PCR-tulos ollakseen kelvollisia. Ne, jotka ovat hepatiitti C PCR -positiivisia, suljetaan pois.
7. Aiempi pahanlaatuinen syöpä (tai mikä tahansa muu aktiivista hoitoa vaativa pahanlaatuinen syöpä), paitsi asianmukaisesti hoidettu tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, in situ kohdunkaulansyöpä, in situ ca eturauhassyöpä, in situ melanooma (> 5 mm marginaalit) tai muu syöpä, josta tutkittava on ollut taudista vapaa ≥ 3 vuotta tai mikä ei rajoita eloonjäämistä < 3 vuoteen.
8. Keskushermoston vaikutus vaippasolulymfoomaan tai epäillyn tai vahvistetun progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) kanssa. Aivojen magneettikuvaus (MRI), jos se on suoritettu, osoittaa keskushermoston (CNS) lymfooman tai lannepunktion virtaussytometrialla, jos se suoritetaan, ja se liittyy aivoselkäydinnesteeseen.
9. Aiempi keskushermoston häiriö tai esiintyminen, kuten kohtaushäiriö, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivojen sairaus, aivoturvotus, posteriorinen palautuva enkefalopatiaoireyhtymä tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto.
10. Aktiivinen verenvuoto, anamneesissa verenvuotodiateesi (kuten hemofilia tai Von-Willebrandin tauti), mikä tahansa kallonsisäinen verenvuoto tai aivohalvaus 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
11. Hallitsematon AIHA (autoimmuuninen hemolyyttinen anemia) tai ITP (idiopaattinen trombosytopeeninen purppura).
12. Imeytymishäiriö, maha-suolikanavan toimintaan merkittävästi vaikuttava sairaus, mahalaukun tai ohutsuolen resektio tai haavainen paksusuolentulehdus, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai osittainen tai täydellinen suolitukos tai mikä tahansa muu maha-suolikanavan sairaus, joka voi häiritä akalabrutinibin imeytymistä ja metaboliaa.
13. Endoskopialla diagnosoitu maha-suolikanavan haavauma 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
14. Vaatii antikoagulaatiota varfariinilla tai vastaavalla K-vitamiiniantagonistilla, aktiivista hoitoa keuhkoembolian (PE)/syvän laskimotromboosin (DVT) ja henkilöiden, joilla on mekaaniset sydänläppäimet.
15. Oireellinen syvä laskimotromboosi (DVT) tai systeemistä antikoagulaatiota vaativa keuhkoembolia viimeisten 6 kuukauden aikana ilmoittautumisesta
16. Kortikosteroidien samanaikainen käyttö > 20 mg prednisonia tai vastaavaa vuorokaudessa yli 2 viikkoa.
17. Primaarinen immuunipuutos
18. Aiemmin vahvistettu autoimmuunisairaus (esim. Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus), jotka johtavat elinvaurioon tai vaativat systeemistä immunosuppressiota/systeemistä sairautta modifioivia aineita viimeisen kahden vuoden aikana. Reumatologinen selvitys vaaditaan potilailta, joilla on kaukohistoriassa autoimmuunisairaus.
19. Vaikea, välitön yliherkkyysreaktio, joka johtuu aminoglykosideista
20. Vahvien CYP3A-estäjien käyttö 1 viikon sisällä tai vahvojen CYP3A-induktorien käyttö 3 viikon sisällä tutkimuslääkkeen ensimmäisestä annoksesta on kielletty.
21. Vaatii hoitoa vahvoilla CYP3A:n estäjillä tai indusoijilla (katso luettelo liitteessä VI).

22. Mikä tahansa seuraavista sydämeen liittyvistä tiloista:

    • NYHA-luokan III ja IV sydämen vajaatoiminta (liite IX),
    • Aktiivinen/oireinen sepelvaltimotauti,
    • sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana,

    • Merkittävät johtumishäiriöt, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

      • Vasemman nipun haaralohko,
      • 2. asteen AV-salpaus tyyppi II,
      • 3 asteen lohko,
      • QT-ajan pidentyminen (QTc > 500 ms),
      • Sairas sinus-oireyhtymä,
      • kammiotakykardia,
      • Oireinen bradykardia (syke < 50 bpm),
      • Jatkuva ja hallitsematon eteisvärinä.
    • Hallitsematon verenpainetauti
    • Hypotensio,
    • Huimaus ja pyörtyminen,
23. Akuutti infektio, joka vaatii systeemistä anti-infektiivistä hoitoa systeemisiä antibiootteja, viruslääkkeitä tai sienilääkkeitä, tai mukaan lukien potilaat, joilla on positiivinen sytomegalovirus [CMV] DNA-polymeraasiketjureaktio [PCR] 14 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista. Potilasta, jolla on aktiivinen hallitsematon infektio pelkän AR:n vuoksi, ei suljeta pois, mutta he odottavat riittävää infektion hallintaa ja saavat sitten CAR T:n, kunhan heillä on näyttöä taudista.
24. Rokotettu elävillä, heikennetyillä rokotteilla 6 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
25. Vaatii hoitoa protonipumpun estäjillä (esim. omepratsoli, esomepratsoli, lansopratsoli, dekslansopratsoli, rabepratsoli tai pantopratsoli). Potilaat, jotka saavat protonipumpun estäjiä, jotka vaihtavat H2-reseptorin salpaajiin (2 tuntia akalabrutinibi/plasebon jälkeen) tai antasideihin (2 tuntia ennen tai 2 tuntia akalabrutinibi/plasebon jälkeen). Vältä samanaikaista käyttöä protonipumpun estäjien kanssa.
26. Mikä tahansa muu vakava sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon diabetes mellitus, keuhkoahtaumatauti, munuaisten vajaatoiminta, psykiatrinen sairaus tai sosiaaliset olosuhteet, jotka tutkijan mielestä asettavat potilaalle kohtuuttoman riskin ja estäisivät potilasta allekirjoittamasta tietoisen suostumuslomakkeen tai noudattaa opiskelumenettelyjä.
27. Tunnettu yliherkkyys tai anafylaksia tutkittavalle lääkkeelle, mukaan lukien vaikuttavat aineet tai apuaineet.
28. Protrombiiniaika (PT)/INR tai aPTT (lupus-antikoagulantin puuttuessa) >2x ULN.
29. Samanaikainen osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen.
30. Hänellä on vaikeuksia tai ei pysty nielemään suun kautta otettavaa lääkettä tai hänellä on merkittävä maha-suolikanavan sairaus, joka rajoittaisi suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä.
31. Tunnettu yliherkkyys tai anafylaksia tutkittavalle lääkkeelle, mukaan lukien vaikuttavat aineet tai apuaineet.
32. Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Huomautus: Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi kaikista toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.