Pilotażowe badanie „okno-3” acalabrutinib plus rytuksymab, po którym następuje terapia autoleucelem brexucabtagene u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone rozpoznanie chłoniaka z komórek płaszcza z dodatnim wynikiem CD20 (metodą przepływu lub IHC w tkance lub w BM) i obecnością translokacji chromosomów t(11;14), (q13;q32) i/lub nadekspresji cykliny D1 w biopsji tkanki (Patrz Załącznik I, przypis 10).
2. Nowo zdiagnozowany pacjent wysokiego ryzyka bez wcześniejszej terapii MCL i kwalifikujący się do terapii komórkowej AR i CART.
3. MCL wysokiego ryzyka (histologia blastoidalna/pleomorficzna, wysoka mutacja Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, FAT1, POT1, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 lub dowolna z tych mutacji lub więcej niż 2 mutacje z pewne dowody na wpływ prognostyczny, złożony kariotyp i/lub choroba Bulky > 5 cm, FISH-dodatni dla TP53 lub MYC z zajętych tkanek lub dodatnia intensywność TP53 i MYC w komórkach chłoniaka w zajętych tkankach (dodatni według kryteriów hem-path w MDACC), wysoki wynik MIPI ryzyka (z Ki-67%). Obecność którejkolwiek lub wszystkich z tych cech kwalifikuje się jako wysokie ryzyko. (Nie będziemy używać żadnego testu, który nie jest zatwierdzony przez FDA lub nie ma certyfikatu CLIA, w celu określenia kwalifikacji tych pacjentów)
4. Pacjenci kwalifikujący się do terapii CAR T
5. Pacjenci, którzy chcą i są w stanie uczestniczyć we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach w tym protokole badania, w tym bez trudności w połykaniu kapsułek i tabletek.
6. Zapoznaj się i dobrowolnie podpisz zatwierdzony przez IRB formularz świadomej zgody.
7. Wiek ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
8. Dwuwymiarowa mierzalna choroba przy użyciu kryteriów Chesona z 2014 r. (Choroba mierzalna za pomocą badania PET-CT zdefiniowana jako co najmniej 1 zmiana, która mierzy ≥ 1,5 cm w jednym wymiarze). Zajęty tylko przewód pokarmowy lub szpik kostny lub śledziona (>20 cm), ci pacjenci są dopuszczani, jeśli spełniają cechy wysokiego ryzyka.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 1 lub niższy (patrz Załącznik IV).
10. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000/mm3 i liczba płytek krwi >100 000/mm3 (Pacjenci, u których >50% nacieków szpiku kostnego lub śledziony przez MCL kwalifikują się, jeśli ich ANC wynosi ≥ 500/mm3 [dozwolony czynnik wzrostu] lub ich liczba płytek krwi poziom jest równy lub >= niż 30 000/mm3. Tych pacjentów należy omówić z PI lub Co-PI badania w celu ostatecznego zatwierdzenia).
11. Stężenie bilirubiny w surowicy <1,5 mg/dl i klirens Cr ≥ 50 ml/min według wzoru Cockrofta-Gaulta (Załącznik VIII), AspAT (SGOT) i AlAT (SGPT) <2,5 x górna granica normy lub <5 x górna granica normy, jeśli obecne są przerzuty do wątroby. Choroba Gilberta jest dozwolona.

12. Kobiety w wieku rozrodczym (WOBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu. WOBP i mężczyźni muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które są aktywne seksualnie, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 2 dni po przyjęciu ostatniej dawki acalabrutinibu oraz przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki rytuksymabu i 6 miesięcy po zakończeniu infuzji CAR T . W przypadku pacjentów płci męskiej z ciężarną lub nieciężarną partnerką WOCBP należy stosować antykoncepcję mechaniczną w trakcie leczenia i przez 2 dni po ostatniej dawce acalabrutinibu oraz przez 1 miesiąc po ostatniej dawce rytuksymabu i 6 miesięcy po zakończeniu wlewu CAR T nawet jeśli przeszli udaną wazektomię. (patrz Załącznik VII).

    ;

KRYTERIA WYKLUCZENIA CZĘŚĆ 1:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
2. Pacjent, który uzyska CR po samym AR, zostanie wyłączony z badania przed CAR T, a pacjenci z pierwotną opornością na AR (brak odpowiedzi/postęp choroby w ciągu pierwszych 4 miesięcy AR)
3. Otrzymał dowolny badany lek w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku.
4. Aktualna choroba zagrażająca życiu, stan zdrowia lub dysfunkcja narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub zagrozić badaniu.
5. Znane zakażenie wirusem HIV.
6. Pacjenci, którzy nie spełniają cech wysokiego ryzyka, jak wskazano powyżej. Status serologiczny wirusa zapalenia wątroby typu B lub C: osoby, które mają przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) dodatnie i które są ujemne pod względem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), będą musiały mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) i muszą być chętne do poddania się badaniu DNA Test PCR podczas badania kwalifikuje się. Osoby z dodatnim wynikiem testu HBsAg lub wirusowego zapalenia wątroby typu B PCR zostaną wykluczone. Osoby, które mają pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, będą musiały mieć negatywny wynik testu PCR, aby się zakwalifikować. Osoby z pozytywnym wynikiem PCR zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczone.
7. Wcześniejszy nowotwór złośliwy (lub jakikolwiek inny nowotwór złośliwy wymagający aktywnego leczenia), z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ, raka gruczołu krokowego in situ, czerniaka in situ (marginesy > 5 mm) lub innego nowotworu, z powodu którego pacjent był wolny od choroby przez ≥ 3 lata lub który nie ograniczy przeżycia do < 3 lat.
8. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego z chłoniakiem z komórek płaszcza lub z podejrzeniem lub potwierdzoną postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML). Rezonans magnetyczny (MRI) mózgu, jeśli wykonano, wykazujący objawy chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub nakłucie lędźwiowe z cytometrią przepływową, jeśli wykonano, z zajęciem płynu mózgowo-rdzeniowego.
9. Historia lub obecność zaburzeń OUN, takich jak napad padaczkowy, niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, otępienie, choroba móżdżku, obrzęk mózgu, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii lub jakakolwiek choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN.
10. Czynne krwawienie, skaza krwotoczna w wywiadzie (taka jak hemofilia lub choroba von Willebranda), Krwawienie wewnątrzczaszkowe lub udar mózgu w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku.
11. Niekontrolowana AIHA (niedokrwistość autoimmunohemolityczna) lub ITP (samoistna plamica małopłytkowa).
12. Zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, resekcja żołądka lub jelita cienkiego lub wrzodziejące zapalenie okrężnicy, objawowe zapalenie jelit, częściowa lub całkowita niedrożność jelit lub jakikolwiek inny stan żołądkowo-jelitowy, który może zakłócać wchłanianie i metabolizm acalabrutynibu.
13. Obecność wrzodu żołądkowo-jelitowego zdiagnozowanego endoskopowo w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
14. Wymaga antykoagulacji warfaryną lub równoważnym antagonistą witaminy K, aktywnego leczenia zatorowości płucnej (ZP)/zakrzepicy żył głębokich (DVT) oraz osób z mechanicznymi zastawkami serca.
15. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich (DVT) lub zatorowości płucnej wymagającej systemowego leczenia przeciwzakrzepowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy od włączenia
16. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów w dawce > 20 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę przez ponad 2 tygodnie.
17. Pierwotny niedobór odporności
18. Historia potwierdzonej choroby autoimmunologicznej (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy) skutkujące końcowym uszkodzeniem narządów lub wymagające ogólnoustrojowej immunosupresji/środków modyfikujących chorobę ogólnoustrojową w ciągu ostatnich 2 lat. Odprawa reumatologiczna wymagana dla pacjentów z odległą historią chorób autoimmunologicznych.
19. Ciężka, natychmiastowa reakcja nadwrażliwości w wywiadzie związana z aminoglikozydami
20. Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A w ciągu 1 tygodnia lub silnych induktorów CYP3A w ciągu 3 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku jest zabronione.
21. Wymaga leczenia silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A (patrz lista w Załączniku VI).

22. Dowolny z następujących stanów związanych z sercem:

    • niewydolność serca klasy III i IV wg NYHA (załącznik IX),
    • Czynna/objawowa choroba wieńcowa,
    • zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy,

    • Znaczące nieprawidłowości przewodzenia, w tym między innymi:

      • blok lewej odnogi pęczka Hisa,
      • blok AV II stopnia typu II,
      • blok III stopnia,
      • wydłużenie odstępu QT (QTc > 500 ms),
      • zespół chorego węzła zatokowego,
      • częstoskurcz komorowy,
      • Objawowa bradykardia (częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę),
      • Uporczywe i niekontrolowane migotanie przedsionków.
    • Niekontrolowane nadciśnienie
    • niedociśnienie,
    • Zawroty głowy i omdlenia,
23. Ostra infekcja wymagająca ogólnoustrojowego leczenia przeciwinfekcyjnego ogólnoustrojowymi antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi lub obejmująca pacjentów z dodatnim wynikiem reakcji łańcuchowej polimerazy DNA [CMV] DNA [PCR] w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia. Pacjent, który wykazuje aktywną niekontrolowaną infekcję na samym AR, nie zostanie wykluczony, ale będzie czekał na odpowiednią kontrolę infekcji, a następnie otrzyma CAR T, o ile ma dowody choroby.
24. Zaszczepione żywymi, atenuowanymi szczepionkami w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
25. Wymaga leczenia inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem, esomeprazolem, lanzoprazolem, dekslanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem). Pacjenci otrzymujący inhibitory pompy protonowej, którzy przestawili się na antagonistów receptora H2 (2 godziny po acalabrutinibie/placebo) lub leki zobojętniające sok żołądkowy (2 godziny przed lub 2 godziny po acalabrutinibie/placebo). Należy unikać jednoczesnego podawania z inhibitorami pompy protonowej.
26. Wszelkie inne poważne schorzenia, w tym między innymi niekontrolowana cukrzyca, POChP, niewydolność nerek, choroba psychiczna lub okoliczności społeczne, które w opinii badacza narażają pacjenta na niedopuszczalne ryzyko i uniemożliwiają pacjentowi podpisanie formularza świadomej zgody lub przestrzeganie procedur studiowania.
27. Znana historia nadwrażliwości lub anafilaksji na badany lek (leki), w tym aktywny produkt lub składniki pomocnicze.
28. Czas protrombinowy (PT)/INR lub aPTT (przy braku antykoagulantu toczniowego) >2x GGN.
29. Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym.
30. Ma trudności lub nie jest w stanie połykać leków doustnych lub ma poważne choroby przewodu pokarmowego, które ograniczają wchłanianie leków doustnych.
31. Znana historia nadwrażliwości lub anafilaksji na badany lek (leki), w tym aktywny produkt lub składniki pomocnicze.
32. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z jakiejkolwiek toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed pierwszą dawką badanego leku.