En pilot "Window-3" studie av Acalabrutinib Plus Rituximab etterfulgt av Brexucabtagene Autoleucel Therapy hos pasienter med tidligere ubehandlet høyrisiko mantelcellelymfom

Inklusjonskriterier:

1. Bekreftet diagnose av mantelcellelymfom med CD20-positivitet (ved flow eller IHC i vev eller i BM) og tilstedeværelse av kromosomtranslokasjon t(11;14), (q13;q32) og/eller overekspresjon av cyclin D1 i vevsbiopsi (Se vedlegg I, fotnote 10).
2. Nydiagnostisert høyrisikopasient uten tidligere behandling for MCL og er kvalifisert til å motta AR- og CART-celleterapi.
3. Høyrisiko MCL (blastoid/pleomorf histologi, høy Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, FAT1, POT1, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 mutert eller noen av disse mutasjonene eller mer enn 2 mutasjoner med noe bevis på prognostisk påvirkning, kompleks karyotype og/eller voluminøs sykdom > 5 cm, FISH positiv for TP53 eller MYC fra involvert vev eller TP53 og MYC positiv intensitet i lymfomceller i involvert vev (positiv etter hem-banekriterier ved MDACC), høy risiko MIPI-score (med Ki-67 %). Tilstedeværelse av noen eller alle disse funksjonene vil kvalifisere som høy risiko. (Vi vil ikke bruke noen analyse som ikke er FDA-godkjent eller ikke CLIA-sertifisert for å avgjøre om disse pasientene er kvalifisert)
4. Pasienter som er kvalifisert til å motta CAR T-behandling
5. Pasienter som er villige og i stand til å delta i alle nødvendige evalueringer og prosedyrer i denne studieprotokollen, inkludert svelging av kapsler og tabletter uten problemer.
6. Forstå og frivillig signere et IRB-godkjent informert samtykkeskjema.
7. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
8. Todimensjonal målbar sykdom ved bruk av Cheson-kriteriene fra 2014 (Målbar sykdom ved PET-CT-skanning definert som minst 1 lesjon som måler ≥ 1,5 cm i enkeltdimensjon.) Gastrointestinal eller benmarg eller milt er kun involvert (>20 cm), disse pasientene er tillatt dersom de møter høyrisikoegenskaper.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 1 eller mindre (se vedlegg IV).
10. Et absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1 000/mm3 og blodplateantall >100 000/mm3 (pasienter som har >50 % benmargs- eller miltinfiltrasjon av MCL er kvalifisert hvis deres ANC er ≥ 500/mm3 [tillatt vekstfaktor] eller blodplater nivå er lik eller >= enn 30 000/mm3. Disse pasientene bør diskuteres med enten PI eller Co-PI for studien for endelig godkjenning).
11. Serumbilirubin <1,5 mg/dl og Cr Clearance ≥ 50 mL/min ved Cockroft-Gault Formula (vedlegg VIII), AST (SGOT) og ALT (SGPT) < 2,5 x øvre normalgrense eller < 5 x øvre normalgrense hvis levermetastaser er tilstede. Gilberts sykdom er tillatt.

12. Kvinner i fertil alder (WOBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest. WOBP og menn må være villige til å bruke svært effektive prevensjonsmetoder. Kvinner i fertil alder (WOCBP) som er seksuelt aktive må bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandlingen og i 2 dager etter siste dose av acalabrutinib og i 12 måneder etter siste dose rituximab og 6 måneder etter fullført CAR T-infusjon. . For mannlige pasienter med en gravid eller ikke-gravid WOCBP-partner, bør man bruke barriereprevensjon, under behandling og i 2 dager etter siste dose av acalabrutinib og i 1 måned etter siste dose av rituximab og 6 måneder etter fullført CAR T-infusjon. selv om de har hatt en vellykket vasektomi. (se vedlegg VII).

    ;

UTSLUTTELSESKRITERIER DEL 1:

1. Gravide eller ammende kvinner.
2. Pasienter som oppnår CR på AR alene vil bli tatt av studien før CAR T og pasienter som er primært refraktære mot AR (ingen respons/progressiv sykdom innen de første 4 månedene etter AR)
3. Fikk et hvilket som helst forsøkslegemiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før første dose av studiemedikamentet.
4. Nåværende livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som, etter etterforskerens mening, kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller sette studien i fare.
5. Kjent HIV-infeksjon.
6. Pasienter som ikke oppfyller høyrisikofunksjoner som angitt ovenfor. Hepatitt B eller C serologisk status: forsøkspersoner som er hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc) positive og som er hepatitt B overflate antigen (HBsAg) negative, må ha en negativ polymerasekjedereaksjon (PCR) og må være villige til å gjennomgå DNA PCR-testing under studiet for å være kvalifisert. De som er HBsAg-positive eller hepatitt B PCR-positive vil bli ekskludert. Forsøkspersoner som er positive for hepatitt C-antistoff, må ha et negativt PCR-resultat for å være kvalifisert. De som er hepatitt C PCR positive vil bli ekskludert.
7. Tidligere malignitet (eller annen malignitet som krever aktiv behandling), bortsett fra tilstrekkelig behandlet hudkreft i basalcelle eller plateepitel, in situ livmorhalskreft, in situ ca prostata, in situ melanom (> 5 mm marginer) eller annen kreft som pasienten kommer fra har vært sykdomsfri i ≥ 3 år eller som ikke vil begrense overlevelse til < 3 år.
8. Sentralnervesystemets involvering med mantelcellelymfom eller med mistenkt eller bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Magnetisk resonansavbildning (MRI) av hjernen, hvis utført, som viser tegn på sentralnervesystem (CNS) lymfom eller lumbalpunksjon med flowcytometri, hvis utført, med CSF-involvering.
9. Anamnese eller tilstedeværelse av CNS-lidelse, slik som anfallsforstyrrelse, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom, cerebralt ødem, posterior reversibelt encefalopatisyndrom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering.
10. Aktiv blødning, historie med blødende diatese (som Hemofili eller Von-Willebrands sykdom), Enhver historie med intrakraniell blødning eller hjerneslag innen 6 måneder etter første dose av studiemedikamentet.
11. Ukontrollert AIHA (autoimmun hemolytisk anemi) eller ITP (idiopatisk trombocytopenisk purpura).
12. Malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, eller reseksjon av mage eller tynntarm eller ulcerøs kolitt, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon, eller enhver annen gastrointestinal tilstand som kan forstyrre absorpsjonen og metabolismen av acalabrutinib.
13. Tilstedeværelse av et gastrointestinalt sår diagnostisert ved endoskopi innen 3 måneder før første dose av studiemedikamentet.
14. Krever antikoagulasjon med warfarin eller tilsvarende vitamin K-antagonist, aktiv behandling for lungeemboli (PE)/ dyp venetrombose (DVT) og personer med mekaniske hjerteklaffer.
15. Anamnese med symptomatisk dyp venetrombose (DVT) eller lungeemboli som krever systemisk antikoagulasjon i løpet av de siste 6 månedene etter registrering
16. Samtidig bruk av kortikosteroider > 20 mg prednison eller tilsvarende per dag i mer enn 2 uker.
17. Primær immunsvikt
18. Anamnese med bekreftet autoimmun sykdom (f. Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus) som resulterer i endeorganskade eller krever systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i løpet av de siste 2 årene. Revmatologisk klarering kreves for pkt med fjernhistorie med autoimmun sykdom.
19. Anamnese med alvorlig, umiddelbar overfølsomhetsreaksjon tilskrevet aminoglykosider
20. Bruk av sterke CYP3A-hemmere innen 1 uke eller sterke CYP3A-induktorer innen 3 uker etter den første dosen av studiemedikamentet er forbudt.
21. Krever behandling med sterke CYP3A-hemmere eller induktorer (se liste i vedlegg VI).

22. Enhver av følgende hjerterelaterte tilstander:

    • NYHA klasse III og IV hjertesvikt (vedlegg IX),
    • Aktiv/symptomatisk koronarsykdom,
    • Hjerteinfarkt i de foregående 6 månedene,

    • Betydelige ledningsavvik, inkludert men ikke begrenset til:

      • Venstre grenblokk,
      • 2. grads AV-blokk type II,
      • 3. grads blokk,
      • QT-forlengelse (QTc > 500 msek),
      • Sick sinus syndrom,
      • Ventrikulær takykardi,
      • Symptomatisk bradykardi (hjertefrekvens < 50 bpm),
      • Vedvarende og ukontrollert atrieflimmer.
    • Ukontrollert hypertensjon
    • Hypotensjon,
    • Lett hode og synkope,
23. Akutt infeksjon som krever systemisk anti-infeksjonsbehandling systemiske antibiotika, antivirale eller antifungale midler, eller inkludert personer med positiv cytomegalovirus [CMV] DNA-polymerasekjedereaksjon [PCR] innen 14 dager før behandlingsstart. Pasienter som viser aktiv ukontrollert infeksjon på AR alene vil ikke bli ekskludert, men vil avvente tilstrekkelig infeksjonskontroll og deretter få CAR T, så lenge de har tegn på sykdom.
24. Vaksinert med levende, svekkede vaksiner innen 6 uker etter første dose av studiemedikamentet.
25. Krever behandling med protonpumpehemmere (f.eks. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol eller pantoprazol). Pasienter som får protonpumpehemmere som bytter til H2-reseptorantagonister (2 timer etter acalabrutinib/placebo) eller antacida (2 timer før eller 2 timer etter acalabrutinib/placebo). Unngå samtidig administrering med protonpumpehemmere.
26. Enhver annen alvorlig medisinsk tilstand, inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollert diabetes mellitus, KOLS, nyresvikt, psykiatrisk sykdom eller sosiale forhold som etter etterforskerens mening setter pasienten i en uakseptabel risiko og som ville hindre pasienten i å signere skjemaet for informert samtykke eller etterlevelse av studieprosedyrer.
27. Kjent historie med overfølsomhet eller anafylaksi for å studere legemiddel(er) inkludert aktive produkt eller hjelpestoffkomponenter.
28. Protrombintid (PT)/INR eller aPTT (i fravær av lupus antikoagulant) >2x ULN.
29. Samtidig deltakelse i en annen terapeutisk klinisk studie.
30. Har problemer med eller er ute av stand til å svelge oral medisin eller har betydelig gastrointestinal sykdom som vil begrense absorpsjonen av oral medisin.
31. Kjent historie med overfølsomhet eller anafylaksi for å studere legemiddel(er) inkludert aktive produkt eller hjelpestoffkomponenter.
32. Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager etter første dose av studiemedikamentet. Merk: Hvis en forsøksperson gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra eventuell toksisitet og/eller komplikasjoner fra intervensjonen før den første dosen av studiemedikamentet.