Een pilot "Window-3"-studie van acalabrutinib plus rituximab gevolgd door Brexucabtagene Autoleucel-therapie bij patiënten met niet eerder behandeld hoogrisico mantelcellymfoom

Inclusiecriteria:

1. Bevestigde diagnose van mantelcellymfoom met CD20-positiviteit (door flow of IHC in weefsel of in BM) en aanwezigheid van chromosoomtranslocatie t(11;14), (q13;q32) en/of overexpressie van cycline D1 in weefselbiopsie (zie bijlage I, voetnoot 10).
2. Nieuw gediagnosticeerde hoogrisicopatiënt zonder enige voorafgaande therapie voor MCL en die in aanmerking komen voor AR- en CART-celtherapie.
3. MCL met hoog risico (Blastoïde/pleomorfe histologie, hoge Ki-67 (≥50%), TP53/NOTCH1/2, NSD2, UBR5, FAT1, POT1, SMARCA4, KMT2D, BIRC3 gemuteerd of een van deze mutaties of meer dan 2 mutaties met enig bewijs van prognostische impact, complex karyotype en/of omvangrijke ziekte > 5 cm, FISH-positief voor TP53 of MYC van betrokken weefsels of TP53- en MYC-positieve intensiteit in lymfoomcellen in betrokken weefsels (positief volgens hem-path-criteria bij MDACC), hoog risico MIPI-score (met Ki-67%). Aanwezigheid van een of meer van deze kenmerken zou als een hoog risico worden aangemerkt. (We zullen geen assay gebruiken die niet door de FDA is goedgekeurd of niet CLIA-gecertificeerd is om te bepalen of deze patiënten in aanmerking komen)
4. Patiënten die in aanmerking komen voor CAR T-therapie
5. Patiënten die bereid en in staat zijn om deel te nemen aan alle vereiste evaluaties en procedures in dit onderzoeksprotocol, inclusief het zonder problemen slikken van capsules en tabletten.
6. Een IRB-goedgekeurd geïnformeerd toestemmingsformulier begrijpen en vrijwillig ondertekenen.
7. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
8. Bi-dimensionale meetbare ziekte met behulp van de Cheson-criteria van 2014 (meetbare ziekte door PET-CT-scan gedefinieerd als ten minste 1 laesie die ≥ 1,5 cm meet in één dimensie.) Gastro-intestinaal of alleen beenmerg of milt betrokken (> 20 cm), deze patiënten komen in aanmerking als ze voldoen aan risicovolle kenmerken.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 1 of minder (zie bijlage IV).
10. Een absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.000/mm3 en een aantal bloedplaatjes >100.000/mm3 (Patiënten met >50% beenmerg- of miltinfiltratie door MCL komen in aanmerking als hun ANC ≥ 500/mm3 [toegestane groeifactor] is of hun niveau is gelijk aan of >= dan 30.000/mm3. Deze patiënten moeten worden besproken met de PI of Co-PI van het onderzoek voor definitieve goedkeuring.
11. Serumbilirubine <1,5 mg/dl en Cr Klaring ≥ 50 ml/min volgens Cockroft-Gault Formula (bijlage VIII), ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) < 2,5 x bovengrens van normaal of < 5 x bovengrens van normaal indien levermetastasen aanwezig zijn. De ziekte van Gilbert is toegestaan.

12. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben. WOBP en mannen moeten bereid zijn om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die seksueel actief zijn, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 2 dagen na de laatste dosis acalabrutinib en gedurende 12 maanden na de laatste dosis rituximab en 6 maanden na voltooiing van CAR T-infusie . Voor mannelijke patiënten met een zwangere of niet-zwangere WOCBP-partner, dienen barrière-anticonceptie te gebruiken, tijdens de behandeling en gedurende 2 dagen na de laatste dosis acalabrutinib en gedurende 1 maand na de laatste dosis rituximab en 6 maanden na voltooiing van CAR T-infusie zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben gehad. (zie Bijlage VII).

    ;

UITSLUITINGSCRITERIA DEEL 1:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
2. Patiënten die CR alleen op AR bereiken, worden uit de studie gehaald voorafgaand aan CAR T en patiënten die primair refractair zijn voor AR (geen respons/progressieve ziekte binnen de eerste 4 maanden na AR
3. Een onderzoeksgeneesmiddel ontvangen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Huidige levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van orgaansystemen die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon in gevaar kan brengen of het onderzoek in gevaar kan brengen.
5. Bekende hiv-infectie.
6. Patiënten die niet voldoen aan de kenmerken met een hoog risico, zoals hierboven aangegeven. Hepatitis B- of C-serologische status: personen die hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc)-positief zijn en die hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg)-negatief zijn, moeten een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) hebben en moeten bereid zijn DNA te ondergaan PCR-testen tijdens het onderzoek om in aanmerking te komen. Degenen die HBsAg-positief of hepatitis B-PCR-positief zijn, worden uitgesloten. Proefpersonen die hepatitis C-antilichaampositief zijn, moeten een negatief PCR-resultaat hebben om in aanmerking te komen. Degenen die hepatitis C PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
7. Eerdere maligniteit (of elke andere maligniteit die actieve behandeling vereist), behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker, in situ ca prostaat, in situ melanoom (> 5 mm marges) of andere kanker waarvan de patiënt ≥ 3 jaar ziektevrij is of die de overleving niet zal beperken tot < 3 jaar.
8. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel met mantelcellymfoom of met vermoede of bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen, indien uitgevoerd, met bewijs van lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS) of lumbaalpunctie met flowcytometrie, indien uitgevoerd, met CSF-betrokkenheid.
9. Geschiedenis of aanwezigheid van CZS-stoornis, zoals toevallen, cerebrovasculaire ischemie / bloeding, dementie, cerebellaire ziekte, hersenoedeem, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom of een auto-immuunziekte met betrokkenheid van het CZS.
10. Actieve bloeding, voorgeschiedenis van bloedingsdiathese (zoals hemofilie of de ziekte van Von-Willebrand), Elke voorgeschiedenis van intracraniële bloeding of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Ongecontroleerde AIHA (auto-immune hemolytische anemie) of ITP (idiopathische trombocytopenische purpura).
12. Malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, of resectie van de maag of dunne darm of colitis ulcerosa, symptomatische inflammatoire darmziekte, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie, of enige andere gastro-intestinale aandoening die de absorptie en het metabolisme van acalabrutinib zou kunnen verstoren.
13. Aanwezigheid van een gastro-intestinale zweer gediagnosticeerd door endoscopie binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Vereist antistolling met warfarine of gelijkwaardige vitamine K-antagonist, actieve behandeling voor longembolie (PE)/diepveneuze trombose (DVT) en personen met mechanische hartkleppen.
15. Geschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie waarvoor systemische antistolling nodig was binnen de laatste 6 maanden na inschrijving
16. Gelijktijdig gebruik van corticosteroïden > 20 mg prednison of equivalent per dag gedurende meer dan 2 weken.
17. Primaire immunodeficiëntie
18. Geschiedenis van bevestigde auto-immuunziekte (bijv. ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) resulterend in eindorgaanletsel of waarvoor systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig waren in de afgelopen 2 jaar. Reumatologische goedkeuring vereist voor patiënten met een verre voorgeschiedenis van auto-immuunziekte.
19. Geschiedenis van ernstige, onmiddellijke overgevoeligheidsreactie toegeschreven aan aminoglycosiden
20. Het gebruik van sterke CYP3A-remmers binnen 1 week of sterke CYP3A-inductoren binnen 3 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verboden.
21. Vereist behandeling met sterke CYP3A-remmers of -inductoren (zie lijst in bijlage VI).

22. Een van de volgende hartgerelateerde aandoeningen:

    • NYHA klasse III en IV hartfalen (bijlage IX),
    • Actieve/symptomatische coronaire hartziekte,
    • Myocardinfarct in de voorgaande 6 maanden,

    • Significante geleidingsafwijkingen, inclusief maar niet beperkt tot:

      • Linker bundeltakblok,
      • 2e graads AV-blok type II,
      • 3e graads blok,
      • QT-verlenging (QTc > 500 msec),
      • Sick sinus-syndroom,
      • Ventriculaire tachycardie,
      • Symptomatische bradycardie (hartslag < 50 spm),
      • Aanhoudende en ongecontroleerde boezemfibrilleren.
    • Ongecontroleerde hypertensie
    • Hypotensie,
    • Licht gevoel in het hoofd en syncope,
23. Acute infectie die systemische anti-infectieuze behandeling vereist systemische antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen, of inclusief patiënten met positieve cytomegalovirus [CMV] DNA-polymerasekettingreactie [PCR] binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de therapie. Patiënt die alleen op AR een actieve ongecontroleerde infectie vertoont, wordt niet uitgesloten, maar wacht op adequate infectiecontrole en krijgt dan CAR T, zolang ze tekenen van ziekte hebben.
24. Gevaccineerd met levende, verzwakte vaccins binnen 6 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
25. Vereist behandeling met protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol of pantoprazol). Patiënten die protonpompremmers krijgen en die overschakelen op H2-receptorantagonisten (2 uur na acalabrutinib/placebo) of antacida (2 uur vóór of 2 uur na acalabrutinib/placebo). Vermijd gelijktijdige toediening met protonpompremmers.
26. Elke andere ernstige medische aandoening, waaronder, maar niet beperkt tot, ongecontroleerde diabetes mellitus, COPD, nierfalen, psychiatrische ziekte of sociale omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt een onaanvaardbaar risico geven en de patiënt ervan weerhouden het formulier voor geïnformeerde toestemming te ondertekenen of het volgen van studieprocedures.
27. Bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid of anafylaxie voor onderzoeksgeneesmiddel(en), inclusief actief product of hulpstoffen.
28. Protrombinetijd (PT)/INR of aPTT (bij afwezigheid van lupus-anticoagulans) >2x ULN.
29. Gelijktijdige deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek.
30. Heeft moeite met orale medicatie of kan deze niet slikken of heeft een ernstige gastro-intestinale aandoening die de opname van orale medicatie zou beperken.
31. Bekende voorgeschiedenis van overgevoeligheid of anafylaxie voor onderzoeksgeneesmiddel(en), inclusief actief product of hulpstoffen.
32. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: als een proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van eventuele toxiciteit en/of complicaties van de interventie vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.