自律神経調節による運動能力の向上 (BEACON)

背景 急性組織損傷/全身性炎症の主要な特徴は、持続的な交感神経活動亢進と迷走神経機能の喪失を特徴とする自律神経機能障害の発症です。 安静時心拍数の上昇は、一般集団における心血管疾患の罹患率と全死因死亡率の両方と繰り返し関連しています。 老化の過程でさまざまに低下する迷走神経緊張は、安静時心拍数の主な決定要因です。 健康な老化は、安静時の心拍数の低下に反映される、交感神経活動の低下と迷走神経活動の低下によって特徴付けられます。 迷走神経緊張の最も標準的な尺度は、運動テストから得られる心拍数回復 (HRR) です。 人間の迷走神経緊張の喪失は、HRR によって定量化されるように、有酸素運動能力のピーク値の低下と関連しており、リハビリテーションの主要な障壁となっています。 持続的な交感神経活動亢進は、Gタンパク質共役β受容体のリサイクルをダウンレギュレートします。 これにより心機能が損なわれ、運動能力が低下し、全身性炎症が増加し、それによって心血管代謝疾患が促進されます。 運動耐性は、健康な個人であっても、専用の運動トレーニング プログラムによって強化される場合があります。 運動能力が高いほど、心血管疾患、2 型糖尿病、悪性腫瘍、骨粗鬆症、うつ病、早死にのリスクが低くなります。

健康な老化では、心臓の迷走神経緊張は主に遺伝的要因によって決定されますが、HRR と主要な自律神経経路の構成要素によって発現されるさまざまな遺伝子との間に強い関連性が確認されているため、迷走神経調節技術が注目を集めています。 実験室および臨床の翻訳データは、迷走神経活動の回復 (または損失の防止) が、心肺機能の最適化と健康転帰の改善に役立つ治療標的を提供する可能性があることを示しています。 光遺伝学的アプローチを使用した背側迷走神経運動核 (DVMN) ニューロンの刺激は、ラットの運動能力を高めます。 心不全の患者では、迷走神経刺激を 15 日間適用すると、6 分間の歩行テストの距離が長くなることが報告されています。 迷走神経の耳介枝または頸部束のいずれかの非侵襲的電気刺激を使用した、主に人間のボランティアにおける概念実証研究は、迷走神経活動の維持または増強が実現可能であり、効果的であり、最小限の側に関連していることを示唆しています。効果。 耳介神経の経皮的刺激は容易に利用できますが、研究は自律神経の活性化に焦点を当てておらず、運動能力への影響をまだ調べていません。

ここでは、研究者は、無作為化制御クロス オーバー試験のプロトコルについて説明し、両側経耳介神経刺激 (TAN) が人間のボランティアの運動能力を増強するという仮説を立てています。 さらに、研究者らは、TAN が自律神経の変化と並行して運動能力を増強するかどうかを特定することを目指しています。

募集/スクリーニング 潜在的な参加者 (特定の疾患を持たない NHS 患者を含む) は、NHS 施設に掲示されているポスターを通じて見つけられます。 潜在的な参加者が研究チームに連絡した後、臨床研究施設の研究チームの2人の独立したメンバーが関与するものとします.1人はインフォームドコンセントを取得し、もう1人は介入プロトコルを提供します. 同意を得たメンバーは、参加予定者に電話し、同意を求める前に資格基準に照らしてスクリーニングします。 スクリーニングを受けるすべての適格な参加者は、調査を辞退した場合でも、治験責任医師サイト ファイルのスクリーニング ログに記録されます。 参加者には、介入初日の 1 週間前に参加者情報シート (PIS) が渡されます。 最初の介入の前に、書面によるインフォームド コンセントを取得する必要があります。

インフォームド コンセント 治験責任医師または適切な資格を持つ被指名者は、各参加者から書面によるインフォームド コンセントを取得します。これには、関連する同意書を添付した PIS の提供、および試験の目的、方法、予想される利益、および潜在的な危険性の説明が含まれます。 すべての潜在的な参加者は、理由の如何を問わず、トライアルへの参加を自由に拒否したり、トライアル中いつでも撤回したりできます。 新しい安全性情報によってリスク/ベネフィット評価が大幅に変更された場合、PIS および同意書は適宜見直しおよび/または修正されます。 参加者には、健康と社会福祉に関する英国の政策枠組みで定義されているように、すべての文書が研究終了時に最低 20 年間保管されることが通知されます。

サンプル サイズ コンセンサス CPET ガイドラインでは、VO2peak を使用して運動能力を評価することを推奨しています。 調査員は 28 人の参加者を必要とします [alpha=0.05; 1-ベータ=0.9]、 高強度運動トレーニングと同程度に VO2peak を (各個人のベースラインから) 増加させる実験的介入に基づく (VO2peak を 0.51 l·min-1 増加させる; 95% ci: 0.43 から 0.60 l min-1, SD 0.9) . サンプルサイズにより、グループあたり 10% の脱落率が許容されます。

無作為化 参加者は、ブロック無作為化によって無作為に割り当てられ (1:1)、最初にアクティブまたは偽の刺激を受けて、時間の経過とともにグループ間でサンプル サイズのバランスを確保します (Power Analysis & Sample Size (PASS) 2021, Utah, USA)。 ランダム化は、最初の介入の 1 週間前に実行され、ランダム ブロック サイズは 4 です。 無作為化シーケンスは、試験の実施または統計分析に参加していない生物統計学者によって作成されます。 割り当ての隠蔽は、連続番号が付けられた不透明な封印された封筒によって実現されます。

バイアス/盲検化 参加者と研究者は、データの収集と分析を通じて、治療の割り当てについて盲検化されています。 参加者と調査員は、デバイスの設定を見ることができません。 参加者は、処方量の決定後に刺激が知覚できないことを研究者から指示されます。 参加者と治験責任医師もホルター データに対してマスクされます。ホルター データは、治療の割り当てに対してマスクされている、患者募集/デバイス アプリケーションに関与していない独立した試験統計学者によってオフラインで分析されます。 介入は、概日変動の影響を最小限に抑えるために、1 日の同じ時間帯に実行されます。

データ収集 臨床データが記録されます。 CPET データは、サイクル エルゴメーター ソフトウェア (Zan、nSpire) から抽出されます。 心拍数データは、Kubios HRV Premium [バージョン 3.5.0] を使用して分析されます。 血漿は、自律神経活性化に関連するバイオマーカーの探索的分析のために両方の介入期間後に取得され、-80ºC で保存されます。 これらのデータは、介入の管理に関与していない研究チームのメンバーによって収集され、研究チームの独立したメンバーによって分析されます-両方とも治療の割り当てに隠されます. データは安全なデータベース (REDCAP) に電子的に入力されます。

統計分析 分析は、治療目的の原則を使用して実施されます。ここでは、記録された結果を持つすべての参加者が、無作為化された治療グループに従って分析されます。 ベースラインの参加者の特性が提示され、治療の割り当てに従って層別化されます。 主要な結果 (VO2peak の絶対変化) は、反復測定分散分析 (介入割り当て x 介入期間) (TAN/偽の前と後) を使用して分析されます。 副次的結果については、反復測定分散分析を使用して、心拍数、CPET、HRVデータ、および血漿アセチルコリンレベルを各グループで比較します。 運動能力および/または自律神経測定に影響を与える可能性のある変数の感度分析も実施されます。 有意水準は 0.05 に設定されます。 完全な統計分析計画は、分析および研究の終了前に作成されます。

治験管理・データモニタリング スポンサー機関はクイーン・メアリー大学ロンドン（QMUL）です。 日々の治験管理は、治験責任医師とその支援スタッフで構成される治験管理グループによって調整されます。 独立した研究委員会は、介入の安全性の評価、関連する新しい外部証拠のレビュー、および試験の全体的な実施の監視を含め、試験を監督します。 この委員会は、独立した臨床試験担当者、一般の代表者、および独立した委員長で構成されています。

有害事象 事前に指定された有害事象および試験介入に直接関連するその他の有害事象が記録されます。

機密保持 参加者に関連する情報は機密に保持され、データ保護法 (英国)、NHS コールデコット原則 (英国)、健康と社会的ケアのための研究ガバナンス フレームワーク (英国)、および研究倫理委員会の承認の条件に従って管理されます。 、または特定の参加国またはサイトの対応する法律または承認。 治験責任医師は、極秘に試験文書を保持します (例: 書面による同意書）および機密保持。

考察 運動能力は、老化の根底にある生理学的 (および病態生理学的) プロセスに対処する個々の能力の優れた術前予後因子として役立ちます。 実験動物研究と人間の運動パフォーマンス データは、無傷の迷走神経緊張が運動能力を高めることを示しています。 しかし、急性の組織損傷と全身性炎症は、自律神経制御を混乱させます。 この概念実証研究は、機械的に運動能力の好ましい調節に関連する自律神経の変化と並行して、心肺機能を増強する TAN の安全性、実現可能性、および有効性を実証することを目的としています。 これらの健康なボランティア データは、潜在的に機能リハビリテーションを加速するための重要な洞察を提供する可能性があります。

実験データは、心臓の迷走神経活動が運動能力の直接的な決定因子であることを示しています。 永続的な自律神経機能不全は、心肺機能を直接損なうため、筋肉量と筋力が損なわれます。機能回復の重要な決定要因を増やすことはできません。 さらに、自律神経を介した免疫調節メカニズムの破壊は炎症誘発性状態を促進し、それによって炎症の消散を制御するメカニズムが抑制されます。 したがって、自律神経機能障害の発症と持続は、心肺機能とリハビリテーションを直接損なうことになります。 したがって、罹患率と死亡率のリスクが高い人は、迷走神経緊張が低下し、漸進的な運動後の心拍数の回復が遅いという特徴があります。

健康なボランティアで実施された非侵襲的自律神経調節の研究は、バイアスの影響を受けやすい. 調査員は、二重盲検のオープンクロスオーバーを利用しました。 これらの問題に対処するためのランダム化された制御設計。 参加者は研究前にさまざまなフィットネスレベルを持っていますが、各個人は独自のコントロールとして機能します。 指定された偽の刺激装置の使用は、参加者と研究者のバイアスを最小限に抑えるために重要です。 はるかに侵襲的な研究では、偽の手順が心臓および非心臓の整形外科手術の主要なコントロールとして機能する試験に患者を募集することに成功しています。

健康なボランティアの運動能力に対するTANの影響を評価することは、一般集団に広く一般化できます. 研究者がこの設定で HRV を測定することによって TAN 後の自律神経の変化が発生することを確認できる場合、使用される低コストで非侵襲的なデバイスは、潜在的なリスク対利益比が非常に低いことを示唆しています。 システマティック レビューにより、HRV を変更する TAN 刺激パラメーターが特定されましたが、臨床的に効果的であるために必要な持続時間および/または強度の最小しきい値がある可能性があるという確実性はありません。 それにもかかわらず、毎日 30 分間のトラガル刺激は、重大な有害事象とは関連していません。