AUMENTO DE LA CAPACIDAD DE EJERCICIO CON NEUROMODULACIÓN AUTONÓMICA (BEACON)

Antecedentes Una característica cardinal de la lesión tisular aguda/inflamación sistémica es el desarrollo de disfunción autonómica, caracterizada por hiperactividad simpática sostenida y pérdida de la función vagal. La frecuencia cardíaca elevada en reposo se asocia repetidamente tanto con la morbilidad cardiovascular como con la mortalidad por todas las causas en la población general. El tono vagal, que disminuye de forma variable durante los procesos de envejecimiento, es el principal determinante de la frecuencia cardíaca en reposo. El envejecimiento saludable se caracteriza por una menor actividad simpática y vagal preservada, reflejada por una menor frecuencia cardíaca en reposo. La medida estándar de oro del tono vagal es la recuperación de la frecuencia cardíaca (HRR), que se puede obtener a partir de una prueba de esfuerzo. La pérdida del tono vagal en humanos, cuantificada por HRR, se asocia con una menor capacidad de ejercicio aeróbico máximo, una barrera importante para la rehabilitación. La hiperactividad simpática persistente regula a la baja el reciclaje del receptor β acoplado a proteína G. Esto deteriora la función cardíaca, reduce la capacidad de ejercicio y aumenta la inflamación sistémica, lo que promueve la enfermedad cardiometabólica. La tolerancia al ejercicio puede mejorarse mediante programas de entrenamiento dedicados al ejercicio, incluso en personas sanas. Una mayor capacidad de ejercicio está relacionada con menores riesgos de enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2, cáncer, osteoporosis, depresión y muerte prematura.

Aunque en el envejecimiento saludable el tono vagal cardíaco está determinado predominantemente por factores genéticos, con fuertes asociaciones identificadas entre HRR y varios genes expresados ​​por componentes clave de la vía autonómica, las técnicas de neuromodulación vagal han ganado fuerza. Los datos traslacionales clínicos y de laboratorio han demostrado que restaurar (o prevenir la pérdida de) la actividad vagal puede, por lo tanto, ofrecer un objetivo terapéutico para ayudar a optimizar el estado cardiopulmonar y mejorar los resultados de salud. La estimulación de las neuronas del núcleo motor vagal dorsal (DVMN) utilizando un enfoque optogenético aumenta la capacidad de ejercicio en ratas. En pacientes con insuficiencia cardíaca, se informó que la estimulación del nervio vago aplicada durante 15 días aumentó la distancia de la prueba de caminata de 6 minutos. Los estudios de prueba de concepto, principalmente en voluntarios humanos, que utilizan estimulación eléctrica no invasiva de la rama auricular o del haz cervical del nervio vago sugieren que el mantenimiento o aumento de la actividad vagal es factible, eficaz y se asocia con un efecto secundario mínimo. efectos Aunque la estimulación transcutánea de los nervios auriculares es fácilmente accesible, los estudios no se centran en la activación autonómica y todavía tienen que examinar los efectos sobre la capacidad de ejercicio.

Aquí, los investigadores describen el protocolo para un ensayo cruzado controlado aleatorio, con la hipótesis de que la estimulación nerviosa transauricular (TAN) bilateral aumenta la capacidad de ejercicio en voluntarios humanos. Además, los investigadores pretenden identificar si la TAN aumenta la capacidad de ejercicio junto con los cambios autonómicos que están implicados mecánicamente en la modulación favorable del estado físico cardiopulmonar.

Reclutamiento/selección Los participantes potenciales (incluidos los pacientes del NHS sin una enfermedad específica) se encontrarán a través de carteles exhibidos en las instalaciones del NHS. Después de que los posibles participantes se pongan en contacto con el equipo de investigación, deberán participar dos miembros independientes del equipo de investigación en el centro de investigación clínica: uno obtendrá el consentimiento informado mientras que el otro entregará el protocolo de intervención. El miembro que obtenga el consentimiento llamará al participante potencial y lo evaluará según los criterios de elegibilidad antes de solicitar el consentimiento. Todos los participantes elegibles que se sometan a la evaluación se registrarán en un registro de evaluación en el archivo del sitio del investigador, incluso si rechazan el estudio. Los participantes recibirán una hoja de información del participante (PIS) una semana antes del primer día de intervención. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de la primera intervención.

Consentimiento informado El investigador principal o la persona nominada adecuadamente calificada obtendrán el consentimiento informado por escrito de cada participante, incluida la provisión de un PIS acompañado del formulario de consentimiento correspondiente, y una explicación de los objetivos, métodos, beneficios anticipados y riesgos potenciales del ensayo. Todos los participantes potenciales son libres de negarse a participar en la prueba o retirarse en cualquier momento durante la prueba, por cualquier motivo. Si la nueva información de seguridad da como resultado cambios significativos en la evaluación de riesgos/beneficios, el PIS y el formulario de consentimiento se revisarán y/o modificarán en consecuencia. Se informará a los participantes de que, tal como se define en el Marco de Políticas para la Investigación de la Salud y la Atención Social del Reino Unido, toda la documentación se almacenará durante un mínimo de 20 años al final del estudio.

Tamaño de la muestra Las pautas de consenso de CPET recomiendan que se use el VO2pico para evaluar la capacidad de ejercicio. Los investigadores requieren 28 participantes [alfa=0,05; 1-beta=0.9], basado en la intervención experimental que aumenta el VO2pico (a partir de la línea base de cada individuo) en el mismo grado que el entrenamiento con ejercicios de alta intensidad (que aumenta el VO2pico en 0,51 l·min-1; 95 % ci: 0,43 a 0,60 l min-1, DE 0,9) . El tamaño de la muestra permite una tasa de abandono del 10% por grupo.

Aleatorización Los participantes se asignan al azar (1:1) mediante aleatorización en bloque para recibir estimulación activa o simulada primero para garantizar un equilibrio en el tamaño de la muestra entre los grupos a lo largo del tiempo (Power Analysis & Sample Size (PASS) 2021, Utah, EE. UU.). La aleatorización se realiza una semana antes de la primera intervención, con un tamaño de bloque aleatorio de cuatro. Una secuencia de aleatorización es creada por un bioestadístico que no participó en la implementación o el análisis estadístico del ensayo. El ocultamiento de la asignación se logra a través de sobres sellados, opacos y numerados secuencialmente.

Sesgo/cegamiento Los participantes y los investigadores están cegados a las asignaciones de tratamiento durante la recopilación y el análisis de datos. Los participantes y los investigadores no pueden ver la configuración del dispositivo. Los investigadores instruyen a los participantes que la estimulación es imperceptible después de determinar la dosis prescrita. Los participantes y los investigadores también están enmascarados a los datos de Holter, que serán analizados fuera de línea por un estadístico de ensayo independiente que no está involucrado en el reclutamiento de pacientes/aplicación del dispositivo y que está enmascarado en las asignaciones de tratamiento. Las intervenciones se realizan a la misma hora del día para minimizar la posible influencia de las variaciones circadianas.

Recopilación de datos Se registrarán los datos clínicos. Los datos de CPET se extraerán del software del cicloergómetro (Zan, nSpire). Los datos de frecuencia cardíaca se analizarán con Kubios HRV Premium [versión 3.5.0]. El plasma se almacenará a -80ºC habiendo sido obtenido tras ambos periodos de intervención para análisis exploratorios de biomarcadores relacionados con la activación autonómica. Estos datos serán recopilados por un miembro del equipo de investigación que no esté involucrado en la administración de las intervenciones y analizados por un miembro independiente del equipo de investigación; ambos estarán enmascarados para las asignaciones de tratamiento. Los datos serán ingresados ​​electrónicamente en una base de datos segura (REDCAP).

Análisis estadístico Los análisis se realizarán utilizando el principio de intención de tratar, donde todos los participantes con un resultado registrado se analizan según el grupo de tratamiento al que fueron asignados al azar. Las características iniciales de los participantes se presentarán y estratificarán según la asignación al tratamiento. El resultado primario (cambio absoluto en el VO2máx) se analizará mediante un análisis de varianza de medidas repetidas (asignación a la intervención x período de intervención) (antes versus después de TAN/simulado). Para los resultados secundarios, los datos de frecuencia cardíaca, CPET, HRV y niveles de acetilcolina en plasma se compararán en cada grupo mediante análisis de varianza de medidas repetidas. También se realizarán análisis de sensibilidad para las variables que puedan afectar la capacidad de ejercicio y/o las medidas autonómicas. El nivel de significación se fijará en 0,05. Se desarrollará un plan completo de análisis estadístico antes del análisis y el final del estudio.

Gestión de ensayos/supervisión de datos La organización patrocinadora es Queen Mary University of London (QMUL). La gestión diaria del ensayo será coordinada por un grupo de gestión del ensayo formado por el Investigador Jefe y su personal de apoyo. Un comité de estudio independiente supervisará el ensayo, incluida la evaluación de la seguridad de la intervención, la revisión de nueva evidencia externa relevante y el seguimiento de la realización general del ensayo. Este comité consta de un investigador clínico independiente, un representante lego y un presidente independiente.

Se registrarán los eventos adversos preespecificados y cualquier otro evento adverso directamente relacionado con la intervención del ensayo.

Confidencialidad La información relacionada con los participantes se mantendrá confidencial y se administrará de acuerdo con la Ley de Protección de Datos (Reino Unido), los Principios Caldecott del NHS (Reino Unido), el Marco de Gobernanza de la Investigación para la Salud y la Atención Social (Reino Unido) y las condiciones de aprobación del Comité de Ética de la Investigación. , o legislación o aprobaciones correspondientes para un país o sitio participante en particular. El investigador principal mantendrá en estricta confidencialidad los documentos del ensayo (p. formularios de consentimiento por escrito) y confidencialidad.

Discusión La capacidad de ejercicio sirve como un excelente pronosticador preoperatorio de la capacidad de un individuo para hacer frente a los procesos fisiológicos (y fisiopatológicos) que subyacen al envejecimiento. Los estudios experimentales en animales y los datos de rendimiento del ejercicio humano han demostrado que el tono vagal intacto mejora la capacidad de ejercicio. Sin embargo, la lesión tisular aguda y la inflamación sistémica interrumpen el control autonómico. Este estudio de prueba de concepto tiene como objetivo demostrar la seguridad, viabilidad y eficacia de TAN en el aumento de la aptitud cardiopulmonar junto con los cambios autonómicos que están mecánicamente asociados con la modulación favorable de la capacidad de ejercicio. Estos datos de voluntarios sanos pueden ofrecer información clave sobre la posibilidad de acelerar la rehabilitación funcional.

Los datos experimentales indican que la actividad vagal cardíaca es un determinante directo de la capacidad de ejercicio. La disfunción autonómica persistente afecta directamente la aptitud cardiopulmonar y, por lo tanto, la masa y la fuerza muscular; los determinantes clave de la recuperación funcional no pueden incrementarse. Además, la interrupción de los mecanismos inmunorreguladores autonómicos promueve un estado proinflamatorio mediante el cual se suprimen los mecanismos que controlan la resolución de la inflamación. El desarrollo y la persistencia de la disfunción autonómica, por lo tanto, perjudican directamente la rehabilitación y la aptitud cardiopulmonar. Por lo tanto, las personas con alto riesgo de morbilidad y mortalidad se caracterizan por un tono vagal reducido y una recuperación lenta de la frecuencia cardíaca después de un ejercicio incremental.

Los estudios de neuromodulación autonómica no invasiva realizados en voluntarios sanos son susceptibles de sesgo. Los investigadores utilizaron un cruce abierto, doble ciego. diseño controlado aleatorio para abordar estos problemas. Aunque los participantes tienen diferentes niveles de condición física antes del estudio, cada individuo sirve como su propio control. El uso de un dispositivo de estimulación simulada designado es fundamental para minimizar los sesgos de participantes e investigadores. Estudios mucho más invasivos han reclutado con éxito a pacientes en ensayos en los que los procedimientos simulados sirvieron como control clave en la cirugía ortopédica cardíaca y no cardíaca.

La evaluación de los efectos de TAN en la capacidad de ejercicio en voluntarios sanos es ampliamente generalizable a la población general. Siempre que los investigadores puedan confirmar en este entorno que se producen cambios autonómicos después de la TAN mediante la medición de la VFC, el dispositivo no invasivo y de bajo costo utilizado sugiere una relación riesgo-beneficio potencial muy baja. La revisión sistemática identificó parámetros de estimulación de TAN que alteran la HRV, aunque no hay certeza de que pueda haber umbrales mínimos para la duración y/o intensidad requerida para ser clínicamente efectivo. No obstante, un período de 30 minutos de estimulación tragal diaria no se ha asociado con ningún evento adverso importante.