Forøgelse af træningskAPaCiteten med autonomisk neuromodulering (BEACON)

Baggrund Et kardinaltræk ved akut vævsskade/systemisk inflammation er udviklingen af ​​autonom dysfunktion, karakteriseret ved vedvarende sympatisk hyperaktivitet og tab af vagal funktion. Forhøjet hvilepuls er gentagne gange forbundet med både kardiovaskulær morbiditet og dødelighed af alle årsager i den generelle befolkning. Vagal tonus, som falder varierende under ældningsprocesser, er hoveddeterminanten for hvilepuls. Sund aldring er karakteriseret ved lavere sympatisk og bevaret vagal aktivitet, afspejlet af lavere hvilepuls. Guldstandardmålet for vagus tonus er hjertefrekvensgendannelse (HRR), som kan opnås ved træningstest. Tab af vagus tonus hos mennesker - som kvantificeret af HRR - er forbundet med lavere maksimal aerob træningskapacitet, en stor barriere for rehabilitering. Vedvarende sympatisk hyperaktivitet nedregulerer G-protein koblet β-receptor genbrug. Dette forringer hjertefunktionen, sænker træningskapaciteten og øger systemisk inflammation og fremmer derved kardiometabolisk sygdom. Træningstolerance kan øges af dedikerede træningsprogrammer, selv hos raske personer. Større træningskapacitet er forbundet med lavere risiko for hjerte-kar-sygdomme, type 2-diabetes, malignitet, osteoporose, depression og for tidlig død.

Selvom hjertevagal tonus i sund ældning overvejende bestemmes af genetiske faktorer, med stærke associationer identificeret mellem HRR og forskellige gener udtrykt af centrale autonome pathway-komponenter, har vagale neuromodulationsteknikker vundet indpas. Laboratorie- og kliniske translationelle data har vist, at genoprettelse (eller forebyggelse af tab af) vagal aktivitet kan derfor være et terapeutisk mål for at hjælpe med at optimere kardiopulmonal kondition og forbedre sundhedsresultater. Stimulering af den dorsale vagale motorkerne (DVMN) neuroner ved hjælp af en optogenetisk tilgang øger træningskapaciteten hos rotter. I hjertesvigtspatenter blev vagusnervestimulering anvendt i 15 dage rapporteret at øge afstanden af ​​6-minutters gangtesten. Proof-of-concept-undersøgelser, primært i frivillige forsøgspersoner, der anvender ikke-invasiv elektrisk stimulering af enten aurikulær gren eller cervikal bundt af vagusnerven tyder på, at vedligeholdelse eller forøgelse af vagus aktivitet er mulig, effektiv og forbundet med minimal side effekter. Selvom transkutan stimulering af aurikulære nerver er let tilgængelig, mangler undersøgelser fokus på autonom aktivering og har endnu ikke undersøgt effekter på træningskapacitet.

Her beskriver efterforskerne protokollen for et randomiseret kontrolleret crossover-forsøg, idet de antager, at bilateral transaurikulær nervestimulation (TAN) øger træningskapaciteten hos menneskelige frivillige. Ydermere sigter efterforskerne på at identificere, om TAN øger træningskapaciteten i takt med autonome ændringer, der er mekanistisk impliceret i gunstigt modulerende kardiopulmonal kondition.

Rekruttering/screening Potentielle deltagere (herunder NHS-patienter uden nogen specifik sygdom) vil blive fundet gennem plakater, der vises på NHS-området. Efter potentielle deltagere har kontaktet forskerholdet, skal to uafhængige medlemmer af forskerholdet på den kliniske forskningsfacilitet være involveret - den ene vil opnå informeret samtykke, mens den anden vil levere interventionsprotokollen. Medlemmet, der opnår samtykke, vil ringe til den potentielle deltager og screene dem i forhold til berettigelseskriterierne, før det beder om samtykke. Alle kvalificerede deltagere, der gennemgår screening, vil blive registreret på en screeningslog på Investigator Site File, selvom de afslår undersøgelsen. Deltagerne vil få udleveret et deltagerinformationsark (PIS) en uge før den første interventionsdag. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke inden første indgreb.

Informeret samtykke Den primære investigator eller en passende kvalificeret nomineret vil indhente skriftligt informeret samtykke fra hver deltager, herunder levering af en PIS ledsaget af den relevante samtykkeformular og en forklaring af forsøgets mål, metoder, forventede fordele og potentielle farer. Det står alle potentielle deltagere frit for at nægte at deltage i forsøget eller at trække sig tilbage på et hvilket som helst tidspunkt under forsøget, uanset årsag. Hvis nye sikkerhedsoplysninger resulterer i væsentlige ændringer i risk/benefit-vurderingen, vil PIS og samtykkeformularen blive gennemgået og/eller ændret i overensstemmelse hermed. Deltagerne vil blive informeret om, at som defineret af UK Policy Framework for Health and Social Care Research, vil al dokumentation blive opbevaret i minimum 20 år ved afslutningen af ​​undersøgelsen.

Prøvestørrelse Konsensus CPET-retningslinjer anbefaler, at VO2peak skal bruges til at vurdere træningskapaciteten. Efterforskerne kræver 28 deltagere [alfa=0,05; 1-beta=0,9], baseret på den eksperimentelle intervention, der øger VO2peak (fra hver enkelts egen baseline) i samme grad som træning med høj intensitet (hvilket øger VO2peak med 0,51 l·min-1; 95 % ci: 0,43 til 0,60 l min-1, SD 0,9) . Stikprøvestørrelsen giver mulighed for et frafald på 10 % pr. gruppe.

Randomisering Deltagerne tildeles tilfældigt (1:1) ved blokrandomisering til først at modtage aktiv eller falsk stimulering for at sikre en balance i stikprøvestørrelse på tværs af grupper over tid (Power Analysis & Sample Size (PASS) 2021, Utah, USA). Randomisering udføres en uge før den første intervention, med en tilfældig blokstørrelse på fire. En randomiseringssekvens oprettes af en biostatistiker, der ikke deltog i implementeringen eller den statistiske analyse af forsøget. Tildelingsskjuling opnås gennem sekventielt nummererede, uigennemsigtige, forseglede konvolutter.

Bias/blinding Deltagere og efterforskere er blinde for behandlingstildelinger gennem dataindsamling og analyse. Deltagere og efterforskere kan ikke se enhedsindstillingerne. Deltagerne instrueres af efterforskerne om, at stimulationen er umærkelig efter bestemmelse af den receptpligtige dosis. Deltagere og efterforskere er også maskeret til Holter-dataene, som vil blive analyseret offline af en uafhængig forsøgsstatistiker, der ikke er involveret i patientrekruttering/enhedsansøgning, og som er maskeret til behandlingstildelingerne. Interventioner udføres på samme tidspunkt af dagen for at minimere den mulige påvirkning af cirkadiske variationer.

Dataindsamling Kliniske data vil blive registreret. CPET-data vil blive udtrukket fra cyklusergometer-softwaren (Zan, nSpire). Pulsdata vil blive analyseret ved hjælp af Kubios HRV Premium [version 3.5.0]. Plasma vil blive opbevaret ved -80ºC efter at være opnået efter begge interventionsperioder til eksplorative analyser af biomarkører relateret til autonom aktivering. Disse data vil blive indsamlet af et medlem af forskerteamet, der ikke er involveret i at administrere interventionerne, og analyseret af et uafhængigt medlem af forskerholdet - begge vil blive maskeret til behandlingstildelingerne. Data vil blive indtastet elektronisk på en sikker database (REDCAP).

Statistisk analyse Analyser vil blive udført efter intention-to-treat princippet, hvor alle deltagere med et registreret udfald analyseres i henhold til den behandlingsgruppe, de er randomiseret til. Baseline deltagerkarakteristika vil blive præsenteret og stratificeret i henhold til behandlingstildeling. Det primære resultat (absolut ændring i VO2peak) vil blive analyseret ved brug af gentagen variansanalyse (interventionsallokering x interventionsperiode) (før versus efter TAN/sham). For sekundære udfald vil hjertefrekvens, CPET, HRV-data og plasmaacetylcholin-niveauer blive sammenlignet i hver gruppe ved hjælp af gentagelsesmålinger af variansanalyse. Der vil også blive udført følsomhedsanalyse for variabler, der kan påvirke træningskapaciteten og/eller autonome mål. Signifikansniveauet sættes til 0,05. En fuldstændig statistisk analyseplan vil blive udviklet før analysen og afslutningen af ​​undersøgelsen.

Forsøgsstyring/dataovervågning Sponsororganisationen er Queen Mary University of London (QMUL). Den daglige forsøgsledelse vil blive koordineret af en forsøgsledergruppe bestående af efterforskeren og hans/hendes støttepersonale. En uafhængig undersøgelseskomité vil føre tilsyn med forsøget, herunder vurdering af sikkerheden ved interventionen, gennemgang af relevant ny ekstern evidens og overvågning af den overordnede gennemførelse af forsøget. Dette udvalg består af en uafhængig klinisk forsøgsleder, lægrepræsentant og en uafhængig formand.

Uønskede hændelser Forudspecificerede og alle andre bivirkninger, der er direkte relateret til forsøgsinterventionen, vil blive registreret.

Fortrolighed Oplysninger relateret til deltagere vil blive holdt fortrolige og administreret i overensstemmelse med Data Protection Act (UK), NHS Caldecott Principles (UK), Research Governance Framework for Health and Social Care (UK) og betingelserne for godkendelse af forskningsetisk komité , eller tilsvarende lovgivning eller godkendelser for et bestemt deltagende land eller websted. Den primære efterforsker vil opbevare retssagsdokumenter strengt fortroligt (f.eks. skriftlige samtykkeerklæringer) og fortrolighed.

Diskussion Træningskapacitet tjener som en fremragende præoperativ prognostator for et individs evne til at klare de fysiologiske (og patofysiologiske) processer, der ligger til grund for aldring. Eksperimentelle dyreforsøg og data om menneskelig træningspræstation har vist, at intakt vagal tonus øger træningskapaciteten. Akut vævsskade og systemisk inflammation forstyrrer imidlertid den autonome kontrol. Denne proof-of-concept undersøgelse har til formål at demonstrere sikkerheden, gennemførligheden og effektiviteten af ​​TAN til at øge kardiopulmonal kondition i takt med autonome ændringer, der mekanisk er forbundet med gunstig modulering af træningskapacitet. Disse sunde frivillige data kan give nøgleindsigt i potentielt accelererende funktionel rehabilitering.

Eksperimentelle data indikerer, at hjertevagal aktivitet er en direkte determinant for træningskapaciteten. Vedvarende autonom dysfunktion forringer direkte kardiopulmonal kondition og derfor muskelmasse og styrke; nøgledeterminanter for funktionel genopretning kan ikke øges. Ydermere fremmer afbrydelse af autonomt medierede immunreguleringsmekanismer en pro-inflammatorisk tilstand, hvorved mekanismer, der kontrollerer opløsningen af ​​inflammation, undertrykkes. Udviklingen og persistensen af ​​autonom dysfunktion forringer derfor direkte kardiopulmonal kondition og rehabilitering. Derfor er personer med høj risiko for sygelighed og dødelighed karakteriseret ved nedsat vagus tonus og langsom genopretning af pulsen efter trinvis træning.

Undersøgelser af ikke-invasiv autonom neuromodulation udført hos raske frivillige og er modtagelige for bias. Efterforskerne brugte en dobbeltblind, åben crossover. randomiseret kontrolleret design til at løse disse problemer. Selvom deltagerne har forskellige konditionsniveauer før undersøgelsen, fungerer hver enkelt som deres egen kontrol. Brugen af ​​en udpeget sham-stimuleringsenhed er afgørende for at minimere deltagernes og efterforskerens skævheder. Langt mere invasive undersøgelser har med succes rekrutteret patienter til forsøg, hvor falske procedurer tjente som nøglekontrol inden for hjerte- og ikke-kardial ortopædkirurgi.

Vurdering af virkningerne af TAN på træningskapaciteten hos raske frivillige kan i store træk generaliseres til den generelle befolkning. Forudsat at efterforskerne i denne indstilling kan bekræfte, at autonome ændringer efter TAN forekommer ved at måle HRV, antyder den billige, ikke-invasive enhed, der anvendes, et meget lavt potentielt forhold mellem risiko og fordele. Systematisk gennemgang identificerede TAN-stimuleringsparametre, der ændrer HRV, selvom der ikke er sikkerhed for, at der kan være minimumstærskler for den varighed og/eller intensitet, der kræves for at være klinisk effektiv. Ikke desto mindre er en 30-minutters periode med daglig tragal stimulation ikke blevet forbundet med nogen større uønskede hændelser.