AUMENTARE LA CAPACITÀ DI ESERCIZIO CON LA NEUROMODULAZIONE AUTONOMICA (BEACON)

Sfondo Una caratteristica cardinale della lesione tissutale acuta/infiammazione sistemica è lo sviluppo della disfunzione autonomica, caratterizzata da iperattività simpatica prolungata e perdita della funzione vagale. L'elevata frequenza cardiaca a riposo è ripetutamente associata sia alla morbilità cardiovascolare che alla mortalità per tutte le cause nella popolazione generale. Il tono vagale, che diminuisce in modo variabile durante i processi di invecchiamento, è il principale determinante della frequenza cardiaca a riposo. L'invecchiamento sano è caratterizzato da una minore attività vagale simpatica e conservata, riflessa da una frequenza cardiaca a riposo inferiore. La misura gold standard del tono vagale è il recupero della frequenza cardiaca (HRR), ottenibile dal test da sforzo. La perdita del tono vagale negli esseri umani, come quantificato dall'HRR, è associata a una minore capacità di esercizio aerobico di picco, un importante ostacolo alla riabilitazione. L'iperattività simpatica persistente riduce il riciclaggio del recettore β accoppiato alla proteina G. Ciò compromette la funzione cardiaca, riduce la capacità di esercizio e aumenta l'infiammazione sistemica, promuovendo così la malattia cardiometabolica. La tolleranza all'esercizio può essere migliorata da programmi di allenamento all'esercizio dedicati, anche in soggetti sani. Una maggiore capacità di esercizio è collegata a minori rischi di malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2, tumori maligni, osteoporosi, depressione e morte prematura.

Sebbene nell'invecchiamento sano il tono vagale cardiaco sia prevalentemente determinato da fattori genetici, con forti associazioni identificate tra HRR e vari geni espressi da componenti chiave del percorso autonomo, le tecniche di neuromodulazione vagale hanno guadagnato trazione. I dati traslazionali clinici e di laboratorio hanno dimostrato che il ripristino (o la prevenzione della perdita di) attività vagale può quindi offrire un obiettivo terapeutico per aiutare a ottimizzare la forma fisica cardiopolmonare e migliorare i risultati di salute. La stimolazione dei neuroni del nucleo motore vagale dorsale (DVMN) utilizzando un approccio optogenetico aumenta la capacità di esercizio nei ratti. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, è stato riportato che la stimolazione del nervo vago applicata per 15 giorni aumenta la distanza del test del cammino di 6 minuti. Studi proof-of-concept, principalmente su volontari umani, che utilizzano la stimolazione elettrica non invasiva del ramo auricolare o del fascio cervicale del nervo vago suggeriscono che il mantenimento, o l'aumento, dell'attività vagale è fattibile, efficace e associato a una minima effetti. Sebbene la stimolazione transcutanea dei nervi auricolari sia facilmente accessibile, gli studi non si concentrano sull'attivazione autonomica e devono ancora esaminare gli effetti sulla capacità di esercizio.

Qui, i ricercatori descrivono il protocollo per uno studio crossover controllato randomizzato, ipotizzando che la stimolazione del nervo transsauricolare bilaterale (TAN) aumenti la capacità di esercizio nei volontari umani. Inoltre, i ricercatori mirano a identificare se il TAN aumenta la capacità di esercizio in tandem con i cambiamenti autonomici che sono meccanicamente implicati nella modulazione favorevole della forma fisica cardiopolmonare.

Reclutamento/screening I potenziali partecipanti (inclusi i pazienti NHS senza una specifica malattia) saranno individuati tramite poster affissi nei locali del NHS. Dopo che i potenziali partecipanti avranno contattato il gruppo di ricerca, saranno coinvolti due membri indipendenti del gruppo di ricerca presso la struttura di ricerca clinica: uno otterrà il consenso informato mentre l'altro consegnerà il protocollo interventistico. Il membro che ottiene il consenso chiamerà il potenziale partecipante e lo selezionerà rispetto ai criteri di ammissibilità prima di chiedere il consenso. Tutti i partecipanti idonei sottoposti a screening verranno registrati in un registro di screening sul File del sito dello sperimentatore, anche se rifiutano lo studio. I partecipanti riceveranno un foglio informativo del partecipante (PIS) una settimana prima del primo giorno di intervento. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima del primo intervento.

Consenso informato Il ricercatore principale o il candidato adeguatamente qualificato otterrà il consenso informato scritto da ciascun partecipante, inclusa la fornitura di un PIS accompagnato dal relativo modulo di consenso e una spiegazione degli scopi, dei metodi, dei benefici previsti e dei potenziali rischi dello studio. Tutti i potenziali partecipanti sono liberi di rifiutarsi di partecipare alla sperimentazione o di ritirarsi in qualsiasi momento durante la sperimentazione, per qualsiasi motivo. Se le nuove informazioni sulla sicurezza comportano cambiamenti significativi nella valutazione del rischio/beneficio, il PIS e il modulo di consenso saranno rivisti e/o modificati di conseguenza. I partecipanti saranno informati che, come definito dal Policy Framework for Health and Social Care Research del Regno Unito, tutta la documentazione sarà conservata per un minimo di 20 anni alla fine dello studio.

Dimensione del campione Le linee guida Consensus CPET raccomandano di utilizzare il VO2peak per valutare la capacità di esercizio. Gli investigatori richiedono 28 partecipanti [alpha=0.05; 1-beta=0,9], basato sull'intervento sperimentale che aumenta il VO2peak (dalla linea di base di ciascun individuo) della stessa misura dell'allenamento ad alta intensità (che aumenta il VO2peak di 0,51 l·min-1; 95% ci: da 0,43 a 0,60 lmin-1, DS 0,9) . La dimensione del campione consente un tasso di abbandono del 10% per gruppo.

Randomizzazione I partecipanti vengono assegnati in modo casuale (1:1) mediante randomizzazione a blocchi a ricevere prima la stimolazione attiva o fittizia per garantire un equilibrio nella dimensione del campione tra i gruppi nel tempo (Power Analysis & Sample Size (PASS) 2021, Utah, USA). La randomizzazione viene eseguita una settimana prima del primo intervento, con una dimensione del blocco casuale di quattro. Una sequenza di randomizzazione viene creata da un biostatistico che non ha partecipato all'implementazione o all'analisi statistica dello studio. L'occultamento dell'allocazione si ottiene tramite buste numerate in sequenza, opache e sigillate.

Pregiudizio/accecamento I partecipanti e gli investigatori sono ciechi rispetto alle allocazioni di trattamento durante la raccolta e l'analisi dei dati. I partecipanti e gli investigatori non sono in grado di vedere le impostazioni del dispositivo. I partecipanti vengono istruiti dagli investigatori che la stimolazione è impercettibile dopo la determinazione della dose prescritta. I partecipanti e gli investigatori sono anche mascherati ai dati Holter, che saranno analizzati offline da uno statistico di sperimentazione indipendente non coinvolto con il reclutamento dei pazienti/applicazione del dispositivo che è mascherato alle allocazioni di trattamento. Gli interventi vengono eseguiti alla stessa ora del giorno per ridurre al minimo la possibile influenza delle variazioni circadiane.

Raccolta dei dati I dati clinici saranno registrati. I dati CPET verranno estratti dal software del cicloergometro (Zan, nSpire). I dati sulla frequenza cardiaca verranno analizzati utilizzando Kubios HRV Premium [versione 3.5.0]. Il plasma sarà conservato a -80ºC dopo essere stato ottenuto dopo entrambi i periodi di intervento per analisi esplorative di biomarcatori correlati all'attivazione autonomica. Questi dati saranno raccolti da un membro del gruppo di ricerca non coinvolto nella somministrazione degli interventi e analizzati da un membro indipendente del gruppo di ricerca - entrambi saranno mascherati alle assegnazioni di trattamento. I dati verranno inseriti elettronicamente in un database sicuro (REDCAP).

Analisi statistica Le analisi saranno condotte utilizzando il principio dell'intenzione di trattare, in cui tutti i partecipanti con un esito registrato vengono analizzati in base al gruppo di trattamento a cui sono stati randomizzati. Le caratteristiche dei partecipanti al basale saranno presentate e stratificate in base all'allocazione del trattamento. L'esito primario (variazione assoluta del VO2peak) sarà analizzato utilizzando l'analisi della varianza delle misure ripetute (allocazione dell'intervento x periodo dell'intervento) (prima rispetto a dopo TAN/sham). Per gli esiti secondari, frequenza cardiaca, CPET, dati HRV e livelli plasmatici di acetilcolina saranno confrontati in ciascun gruppo utilizzando l'analisi della varianza per misure ripetute. Sarà inoltre condotta un'analisi di sensibilità per le variabili che possono influenzare la capacità di esercizio e/o le misure autonomiche. Il livello di significatività sarà fissato a 0,05. Un piano completo di analisi statistica sarà sviluppato prima dell'analisi e della fine dello studio.

Gestione della sperimentazione/monitoraggio dei dati L'organizzazione sponsor è la Queen Mary University of London (QMUL). La gestione quotidiana della sperimentazione sarà coordinata da un gruppo di gestione della sperimentazione composto dal capo investigatore e dal suo personale di supporto. Un comitato di studio indipendente supervisionerà lo studio, compresa la valutazione della sicurezza dell'intervento, la revisione di nuove prove esterne rilevanti e il monitoraggio della condotta complessiva dello studio. Questo comitato è composto da uno sperimentatore clinico indipendente, un rappresentante laico e un presidente indipendente.

Eventi avversi Saranno registrati gli eventi avversi prespecificati e qualsiasi altro evento avverso direttamente correlato all'intervento di prova.

Riservatezza Le informazioni relative ai partecipanti saranno mantenute riservate e gestite in conformità con il Data Protection Act (Regno Unito), NHS Caldecott Principles (Regno Unito), il Research Governance Framework for Health and Social Care (Regno Unito) e le condizioni di approvazione del Comitato etico della ricerca , o legislazione o approvazioni corrispondenti per un particolare paese o sito partecipante. Il ricercatore principale manterrà la massima riservatezza sui documenti processuali (ad es. moduli di consenso scritto) e riservatezza.

Discussione La capacità di esercizio funge da eccellente indicatore preoperatorio della capacità di un individuo di far fronte ai processi fisiologici (e fisiopatologici) alla base dell'invecchiamento. Studi sperimentali su animali e dati sulle prestazioni dell'esercizio umano hanno dimostrato che il tono vagale intatto migliora la capacità di esercizio. Tuttavia, il danno tissutale acuto e l'infiammazione sistemica interrompono il controllo autonomico. Questo studio proof-of-concept mira a dimostrare la sicurezza, la fattibilità e l'efficacia del TAN nell'aumentare la forma fisica cardiopolmonare in tandem con i cambiamenti autonomici che sono meccanicamente associati a una modulazione favorevole della capacità di esercizio. Questi dati su volontari sani possono offrire informazioni chiave sulla potenziale accelerazione della riabilitazione funzionale.

I dati sperimentali indicano che l'attività vagale cardiaca è un determinante diretto della capacità di esercizio. La disfunzione autonomica persistente compromette direttamente l'idoneità cardiopolmonare e quindi la massa muscolare e la forza; determinanti chiave del recupero funzionale non possono essere aumentati. Inoltre, l'interruzione dei meccanismi immunoregolatori mediati dal sistema autonomo promuove uno stato pro-infiammatorio per cui vengono soppressi i meccanismi che controllano la risoluzione dell'infiammazione. Lo sviluppo e la persistenza della disfunzione autonomica compromettono quindi direttamente la forma fisica e la riabilitazione cardiopolmonare. Pertanto, gli individui ad alto rischio di morbilità e mortalità sono caratterizzati da un tono vagale ridotto e da un lento recupero della frequenza cardiaca dopo un esercizio incrementale.

Gli studi sulla neuromodulazione autonomica non invasiva condotti su volontari sani e sono suscettibili di bias. I ricercatori hanno utilizzato un crossover aperto in doppio cieco. disegno controllato randomizzato per affrontare questi problemi. Sebbene i partecipanti abbiano diversi livelli di forma fisica prima dello studio, ogni individuo funge da proprio controllo. L'uso di un dispositivo di stimolazione sham designato è fondamentale per ridurre al minimo i pregiudizi dei partecipanti e degli investigatori. Studi molto più invasivi hanno reclutato con successo pazienti in studi in cui le procedure fittizie servivano da controllo chiave nella chirurgia ortopedica cardiaca e non cardiaca.

La valutazione degli effetti del TAN sulla capacità di esercizio nei volontari sani è ampiamente generalizzabile alla popolazione generale. A condizione che i ricercatori possano confermare in questo contesto che i cambiamenti autonomici dopo il TAN si verificano misurando l'HRV, il dispositivo a basso costo e non invasivo utilizzato suggerisce un potenziale rapporto rischio-beneficio molto basso. La revisione sistematica ha identificato i parametri di stimolazione TAN che alterano l'HRV, sebbene non vi sia certezza che possano esistere soglie minime per la durata e/o l'intensità necessarie per essere clinicamente efficaci. Tuttavia, un periodo di 30 minuti di stimolazione tragale giornaliera non è stato associato ad alcun evento avverso importante.