Zwiększanie wydolności wysiłkowej dzięki autonomicznej neuromodulacji (BEACON)

Tło Główną cechą ostrego uszkodzenia tkanki/zapalenia ogólnoustrojowego jest rozwój dysfunkcji układu autonomicznego, charakteryzujący się utrzymującą się nadpobudliwością układu współczulnego i utratą funkcji nerwu błędnego. Podwyższone tętno spoczynkowe jest wielokrotnie związane zarówno z chorobowością z przyczyn sercowo-naczyniowych, jak i śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny w populacji ogólnej. Ton nerwu błędnego, który zmniejsza się zmiennie podczas procesów starzenia, jest głównym wyznacznikiem tętna spoczynkowego. Zdrowe starzenie się charakteryzuje się niższą współczulną i zachowaną aktywnością nerwu błędnego, co odzwierciedla niższe tętno spoczynkowe. Złotym standardem pomiaru napięcia nerwu błędnego jest powrót do rytmu serca (HRR), który można uzyskać na podstawie próby wysiłkowej. Utrata napięcia nerwu błędnego u ludzi – określona ilościowo przez HRR – jest związana z niższą szczytową wydolnością wysiłkową tlenową, co stanowi główną barierę w rehabilitacji. Utrzymująca się nadaktywność współczulna zmniejsza recykling receptora β sprzężonego z białkiem G. To upośledza czynność serca, obniża wydolność wysiłkową i nasila ogólnoustrojowy stan zapalny, sprzyjając w ten sposób chorobom kardiometabolicznym. Tolerancję wysiłku można zwiększyć dzięki specjalnym programom ćwiczeń fizycznych, nawet u osób zdrowych. Większa wydolność fizyczna wiąże się z niższym ryzykiem chorób układu krążenia, cukrzycy typu 2, nowotworów złośliwych, osteoporozy, depresji i przedwczesnej śmierci.

Chociaż u zdrowego starzejącego się napięcia nerwu błędnego serca jest głównie determinowane przez czynniki genetyczne, z silnymi powiązaniami zidentyfikowanymi między HRR a różnymi genami wyrażanymi przez kluczowe składniki szlaku autonomicznego, techniki neuromodulacji nerwu błędnego zyskały na popularności. Laboratoryjne i kliniczne dane translacyjne wykazały, że przywrócenie (lub zapobieganie utracie) aktywności nerwu błędnego może zatem stanowić cel terapeutyczny, który pomoże zoptymalizować wydolność krążeniowo-oddechową i poprawić wyniki zdrowotne. Stymulacja neuronów grzbietowego jądra ruchowego nerwu błędnego (DVMN) przy użyciu podejścia optogenetycznego zwiększa wydolność wysiłkową u szczurów. W przypadku pacjentów z niewydolnością serca stymulacja nerwu błędnego stosowana przez 15 dni zwiększała dystans w teście 6-minutowego marszu. Badania potwierdzające słuszność koncepcji, przeprowadzone głównie na ochotnikach, z wykorzystaniem nieinwazyjnej stymulacji elektrycznej gałęzi przedsionkowej lub pęczka szyjnego nerwu błędnego, sugerują, że utrzymanie lub zwiększenie aktywności nerwu błędnego jest wykonalne, skuteczne i wiąże się z minimalnymi działaniami niepożądanymi efekty. Chociaż przezskórna stymulacja nerwów usznych jest łatwo dostępna, badania nie skupiają się na aktywacji autonomicznej i nie zbadano jeszcze wpływu na wydolność wysiłkową.

Tutaj badacze opisują protokół dla randomizowanej kontrolowanej próby krzyżowej, wysuwając hipotezę, że obustronna stymulacja nerwów przezusznych (TAN) zwiększa wydolność wysiłkową u ochotników. Ponadto badacze dążą do ustalenia, czy TAN zwiększa wydolność wysiłkową w połączeniu ze zmianami autonomicznymi, które są mechanistycznie związane z korzystnym modulowaniem wydolności krążeniowo-oddechowej.

Rekrutacja/badanie Potencjalnych uczestników (w tym pacjentów NHS bez określonej choroby) można znaleźć poprzez plakaty wywieszone na terenie NHS. Po skontaktowaniu się potencjalnych uczestników z zespołem badawczym zaangażowanych zostanie dwóch niezależnych członków zespołu badawczego w placówce badań klinicznych – jeden uzyska świadomą zgodę, a drugi dostarczy protokół interwencji. Członek uzyskujący zgodę zadzwoni do potencjalnego uczestnika i sprawdzi go pod kątem kryteriów kwalifikacyjnych, zanim poprosi o zgodę. Wszyscy kwalifikujący się uczestnicy, którzy zostaną poddani badaniu przesiewowemu, zostaną odnotowani w dzienniku badania przesiewowego w aktach ośrodka badacza, nawet jeśli odmówią udziału w badaniu. Uczestnicy otrzymają arkusz informacyjny uczestnika (PIS) na tydzień przed pierwszym dniem interwencji. Pisemną świadomą zgodę należy uzyskać przed pierwszą interwencją.

Świadoma zgoda Główny badacz lub odpowiednio wykwalifikowana osoba wyznaczona uzyska pisemną świadomą zgodę od każdego uczestnika, w tym dostarczenie PIS wraz z odpowiednim formularzem zgody oraz wyjaśnienie celów, metod, przewidywanych korzyści i potencjalnych zagrożeń związanych z badaniem. Wszyscy potencjalni uczestnicy mogą odmówić udziału w badaniu lub wycofać się z niego w dowolnym momencie i z dowolnego powodu. Jeżeli nowe informacje dotyczące bezpieczeństwa spowodują znaczące zmiany w ocenie stosunku ryzyka do korzyści, PIS i formularz zgody zostaną odpowiednio zweryfikowane i/lub zmienione. Uczestnicy zostaną poinformowani, że zgodnie z brytyjskimi ramami polityki w zakresie badań nad zdrowiem i opieką społeczną cała dokumentacja będzie przechowywana przez co najmniej 20 lat po zakończeniu badania.

Wielkość próby Konsensusowe wytyczne CPET zalecają stosowanie VO2peak do oceny wydolności wysiłkowej. Badacze wymagają 28 uczestników [alpha=0,05; 1-beta=0,9], w oparciu o eksperymentalną interwencję zwiększającą VO2peak (z własnej linii bazowej każdej osoby) o taki sam stopień jak trening o wysokiej intensywności (który zwiększa VO2peak o 0,51 l·min-1; 95% ci: 0,43 do 0,60 l min-1, SD 0,9) . Wielkość próby pozwala na wskaźnik rezygnacji wynoszący 10% na grupę.

Randomizacja Uczestnicy są losowo przydzielani (1:1) poprzez randomizację blokową, aby najpierw otrzymać aktywną lub pozorowaną stymulację, aby zapewnić równowagę wielkości próby w grupach w czasie (Power Analysis & Sample Size (PASS) 2021, Utah, USA). Randomizację przeprowadza się na tydzień przed pierwszą interwencją, z losowym blokiem wielkości czterech. Sekwencję randomizacji tworzy biostatystyk, który nie brał udziału w realizacji ani analizie statystycznej badania. Ukrywanie alokacji odbywa się za pomocą kolejno ponumerowanych, nieprzezroczystych, zapieczętowanych kopert.

Stronniczość/zaślepienie Uczestnicy i badacze są zaślepieni co do przydziału leczenia w trakcie gromadzenia i analizy danych. Uczestnicy i badacze nie mogą zobaczyć ustawień urządzenia. Uczestnicy są instruowani przez badaczy, że stymulacja jest nieodczuwalna po ustaleniu przepisanej dawki. Uczestnicy i badacze są również zamaskowani w danych Holtera, które będą analizowane w trybie offline przez niezależnego statystyka badania, niezaangażowanego w rekrutację pacjentów/aplikację urządzenia, który jest zamaskowany do alokacji leczenia. Interwencje są przeprowadzane o tej samej porze dnia, aby zminimalizować możliwy wpływ wahań okołodobowych.

Gromadzenie danych Dane kliniczne zostaną zapisane. Dane CPET zostaną pobrane z oprogramowania ergometru rowerowego (Zan, nSpire). Dane dotyczące tętna będą analizowane za pomocą Kubios HRV Premium [wersja 3.5.0]. Osocze będzie przechowywane w -80ºC po uzyskaniu po obu okresach interwencji w celu analizy eksploracyjnej biomarkerów związanych z aktywacją układu autonomicznego. Dane te zostaną zebrane przez członka zespołu badawczego niezaangażowanego w przeprowadzanie interwencji i przeanalizowane przez niezależnego członka zespołu badawczego – oba zostaną zamaskowane w przydziałach leczenia. Dane będą wprowadzane elektronicznie do bezpiecznej bazy danych (REDCAP).

Analiza statystyczna Analizy będą prowadzone zgodnie z zasadą zamiaru leczenia, gdzie wszyscy uczestnicy z zarejestrowanym wynikiem są analizowani zgodnie z grupą leczoną, do której zostali losowo przydzieleni. Wyjściowa charakterystyka uczestników zostanie przedstawiona i podzielona na warstwy zgodnie z przydziałem do leczenia. Główny wynik (bezwzględna zmiana szczytowego pułapu tlenowego) zostanie przeanalizowany przy użyciu analizy wariancji z powtarzanymi pomiarami (przydział interwencji x okres interwencji) (przed i po TAN/pozorowane). W przypadku wyników drugorzędowych w każdej grupie zostaną porównane częstość akcji serca, dane CPET, HRV i poziomy acetylocholiny w osoczu przy użyciu analizy wariancji z powtarzanymi pomiarami. Przeprowadzona zostanie również analiza wrażliwości dla zmiennych, które mogą wpływać na wydolność wysiłkową i/lub pomiary autonomiczne. Poziom istotności zostanie ustalony na poziomie 0,05. Pełny plan analizy statystycznej zostanie opracowany przed analizą i zakończeniem badania.

Zarządzanie badaniami/monitorowanie danych Organizacją sponsorującą jest Queen Mary University of London (QMUL). Codzienne zarządzanie badaniem będzie koordynowane przez grupę zarządzającą badaniem składającą się z głównego badacza i jego/jej personelu pomocniczego. Niezależny komitet badawczy będzie nadzorował badanie, w tym oceniając bezpieczeństwo interwencji, przeglądając odpowiednie nowe dowody zewnętrzne i monitorując ogólny przebieg badania. Komitet ten składa się z niezależnego badacza klinicznego, nieprofesjonalnego przedstawiciela i niezależnego przewodniczącego.

Zdarzenia niepożądane Z góry określone i wszelkie inne zdarzenia niepożądane bezpośrednio związane z interwencją próbną zostaną zarejestrowane.

Poufność Informacje dotyczące uczestników będą traktowane jako poufne i będą zarządzane zgodnie z ustawą o ochronie danych (Wielka Brytania), zasadami NHS Caldecott (Wielka Brytania), Ramami zarządzania badaniami w zakresie zdrowia i opieki społecznej (Wielka Brytania) oraz warunkami zatwierdzenia Komisji Etyki Badań , lub odpowiednich przepisów lub zezwoleń dla określonego uczestniczącego kraju lub miejsca. Główny badacz zachowa w ścisłej tajemnicy dokumenty procesowe (np. formularze pisemnej zgody) i poufność.

Dyskusja Wydolność wysiłkowa służy jako doskonały przedoperacyjny prognostyk zdolności danej osoby do radzenia sobie z fizjologicznymi (i patofizjologicznymi) procesami leżącymi u podstaw starzenia. Eksperymentalne badania na zwierzętach i dane dotyczące wydolności fizycznej ludzi wykazały, że nienaruszony ton nerwu błędnego zwiększa wydolność wysiłkową. Jednak ostre uszkodzenie tkanki i zapalenie ogólnoustrojowe zakłócają kontrolę autonomiczną. To badanie potwierdzające koncepcję ma na celu wykazanie bezpieczeństwa, wykonalności i skuteczności TAN w zwiększaniu wydolności krążeniowo-oddechowej w połączeniu ze zmianami autonomicznymi, które są mechanistycznie związane z korzystną modulacją wydolności wysiłkowej. Te dane dotyczące zdrowych ochotników mogą dostarczyć kluczowych informacji na temat potencjalnego przyspieszenia rehabilitacji funkcjonalnej.

Dane eksperymentalne wskazują, że aktywność nerwu błędnego serca jest bezpośrednim wyznacznikiem wydolności wysiłkowej. Utrzymująca się dysfunkcja autonomiczna bezpośrednio upośledza wydolność krążeniowo-oddechową, a tym samym masę i siłę mięśni; kluczowych czynników warunkujących powrót do sprawności funkcjonalnej nie można zwiększyć. Ponadto zakłócenie mechanizmów immunoregulacyjnych, w których pośredniczy układ autonomiczny, promuje stan prozapalny, w którym tłumione są mechanizmy kontrolujące ustąpienie stanu zapalnego. Rozwój i utrzymywanie się dysfunkcji układu autonomicznego bezpośrednio upośledza zatem wydolność krążeniowo-oddechową i rehabilitację. Dlatego osoby z wysokim ryzykiem zachorowalności i śmiertelności charakteryzują się obniżonym napięciem nerwu błędnego i powolną regeneracją rytmu serca po ćwiczeniach przyrostowych.

Badania nieinwazyjnej neuromodulacji autonomicznej prowadzone na zdrowych ochotnikach są podatne na stronniczość. Badacze zastosowali podwójnie ślepą, otwartą krzyżówkę. losowo kontrolowany projekt w celu rozwiązania tych problemów. Chociaż uczestnicy mają różne poziomy sprawności przed badaniem, każda osoba służy jako własna kontrola. Użycie wyznaczonego urządzenia do pozorowanej stymulacji ma kluczowe znaczenie dla zminimalizowania uprzedzeń uczestników i badaczy. O wiele bardziej inwazyjne badania z powodzeniem rekrutowały pacjentów do prób, w których zabiegi pozorowane służyły jako kluczowa kontrola w kardiochirurgii i niekardiochirurgii ortopedycznej.

Ocenę wpływu TAN na wydolność wysiłkową zdrowych ochotników można zasadniczo uogólnić na populację ogólną. Pod warunkiem, że badacze mogą potwierdzić w tym układzie, że zmiany autonomiczne po TAN występują poprzez pomiar HRV, zastosowane tanie, nieinwazyjne urządzenie sugeruje bardzo niski potencjalny stosunek ryzyka do korzyści. W przeglądzie systematycznym zidentyfikowano parametry stymulacji TAN, które zmieniają HRV, chociaż nie ma pewności, że mogą istnieć minimalne progi czasu trwania i/lub intensywności wymagane, aby były skuteczne klinicznie. Niemniej jednak 30-minutowy okres codziennej stymulacji tragalnej nie był związany z żadnymi poważnymi zdarzeniami niepożądanymi.