Öka träningskapaciteten med autonomisk neuromodulering (BEACON)

Bakgrund Ett kardinaldrag av akut vävnadsskada/systemisk inflammation är utvecklingen av autonom dysfunktion, kännetecknad av ihållande sympatisk hyperaktivitet och förlust av vagal funktion. Förhöjd vilopuls är upprepade gånger förknippad med både kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet av alla orsaker i den allmänna befolkningen. Vagaltonus, som avtar varierande under åldrandeprocesser, är den främsta bestämningsfaktorn för vilopuls. Hälsosamt åldrande kännetecknas av lägre sympatisk och bevarad vagal aktivitet, vilket återspeglas av lägre vilopuls. Guldstandardmåttet för vagal tonus är hjärtfrekvensåterhämtning (HRR), som kan erhållas från träningstest. Förlust av vagal tonus hos människor - som kvantifierats av HRR - är associerad med lägre toppkapacitet för aerob träning, ett stort hinder för rehabilitering. Ihållande sympatisk hyperaktivitet nedreglerar G-proteinkopplad β-receptoråtervinning. Detta försämrar hjärtfunktionen, sänker träningskapaciteten och ökar systemisk inflammation, vilket främjar kardiometabolisk sjukdom. Träningstoleransen kan förbättras genom dedikerade träningsprogram, även hos friska individer. Större träningskapacitet är kopplat till lägre risker för hjärt-kärlsjukdom, typ 2-diabetes, malignitet, benskörhet, depression och för tidig död.

Även om i friskt åldrande hjärtvagal tonus till övervägande del bestäms av genetiska faktorer, med starka associationer identifierade mellan HRR och olika gener uttryckta av viktiga autonoma vägkomponenter, har vagala neuromoduleringstekniker fått dragkraft. Laboratoriedata och kliniska translationsdata har visat att återställande (eller förhindra förlust av) vagal aktivitet kan därför erbjuda ett terapeutiskt mål för att hjälpa till att optimera kardiopulmonell kondition och förbättra hälsoresultaten. Stimulering av den dorsala vagala motorkärnan (DVMN) neuroner med ett optogenetiskt tillvägagångssätt ökar träningskapaciteten hos råttor. I hjärtsviktspatent rapporterades vagusnervstimulering under 15 dagar öka avståndet för 6-minuters gångtestet. Proof-of-concept-studier, främst på frivilliga försökspersoner, som använder icke-invasiv elektrisk stimulering av antingen aurikulär gren eller cervikal bunt av vagusnerven tyder på att underhåll, eller förstärkning, av vagal aktivitet är genomförbart, effektivt och förknippat med minimal sida effekter. Även om transkutan stimulering av öronnerver är lättillgänglig, saknar studier fokus på autonom aktivering och har ännu inte undersökt effekter på träningskapacitet.

Här beskriver utredarna protokollet för en randomiserad kontrollerad crossover-studie, med en hypotes om att bilateral transaurikulär nervstimulering (TAN) ökar träningskapaciteten hos mänskliga frivilliga. Vidare syftar utredarna till att identifiera huruvida TAN ökar träningskapaciteten tillsammans med autonoma förändringar som är mekaniskt inblandade i att positivt modulera kardiopulmonell kondition.

Rekrytering/screening Potentiella deltagare (inklusive NHS-patienter utan specifik sjukdom) kommer att hittas genom affischer som visas i NHS-lokaler. Efter att potentiella deltagare kontaktat forskargruppen, ska två oberoende medlemmar av forskargruppen vid den kliniska forskningsanläggningen involveras - den ena kommer att erhålla informerat samtycke medan den andra kommer att leverera interventionsprotokollet. Medlemmen som erhåller samtycke kommer att ringa den potentiella deltagaren och kontrollera dem mot behörighetskriterierna innan han ber om samtycke. Alla kvalificerade deltagare som genomgår screening kommer att registreras i en screeninglogg i Investigator Site File, även om de tackar nej till studien. Deltagarna kommer att få ett deltagarinformationsblad (PIS) en vecka före den första dagen för insatsen. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas före den första interventionen.

Informerat samtycke Huvudutredaren eller lämpligt kvalificerad nominerad kommer att erhålla skriftligt informerat samtycke från varje deltagare, inklusive tillhandahållande av en PIS åtföljd av det relevanta samtyckesformuläret, och en förklaring av försökets syften, metoder, förväntade fördelar och potentiella faror. Alla potentiella deltagare är fria att vägra att delta i prövningen eller att dra sig ur när som helst under prövningen, oavsett anledning. Om ny säkerhetsinformation leder till betydande förändringar i risk-/nyttobedömningen kommer PIS och samtyckesformuläret att granskas och/eller ändras i enlighet med detta. Deltagarna kommer att informeras om att, enligt definitionen av UK Policy Framework for Health and Social Care Research, kommer all dokumentation att lagras i minst 20 år i slutet av studien.

Sampelstorlek Consensus CPET-riktlinjer rekommenderar att VO2peak bör användas för att bedöma träningskapacitet. Utredarna kräver 28 deltagare [alfa=0,05; 1-beta=0,9], baserat på att den experimentella interventionen ökar VO2peak (från varje individs egen baslinje) i samma grad som högintensiv träning (som ökar VO2peak med 0,51 l·min-1; 95 % ci: 0,43 till 0,60 l min-1, SD 0,9) . Urvalsstorleken tillåter ett avhopp på 10 % per grupp.

Randomisering Deltagare tilldelas slumpmässigt (1:1) genom blockrandomisering för att först få aktiv eller skenstimulering för att säkerställa en balans i urvalsstorlek över grupper över tid (Power Analysis & Sample Size (PASS) 2021, Utah, USA). Randomisering görs en vecka före den första interventionen, med en slumpmässig blockstorlek på fyra. En randomiseringssekvens skapas av en biostatistiker som inte deltog i genomförandet eller statistisk analys av försöket. Allokeringsdöljning uppnås genom sekventiellt numrerade, ogenomskinliga, förseglade kuvert.

Bias/blinding Deltagare och utredare är blinda för behandlingstilldelningar under hela datainsamling och analys. Deltagare och utredare kan inte se enhetsinställningarna. Deltagarna instrueras av utredarna att stimuleringen är omärklig efter bestämning av den receptbelagda dosen. Deltagare och utredare är också maskerade till Holter-data, som kommer att analyseras offline av en oberoende prövningsstatistiker som inte är involverad i patientrekrytering/enhetsansökan och som är maskerad till behandlingstilldelningarna. Interventioner utförs vid samma tid på dagen för att minimera den möjliga påverkan av dygnsvariationer.

Datainsamling Klinisk data kommer att registreras. CPET-data kommer att extraheras från cykelergometerns programvara (Zan, nSpire). Pulsdata kommer att analyseras med Kubios HRV Premium [version 3.5.0]. Plasma kommer att lagras vid -80ºC efter att ha erhållits efter båda interventionsperioderna för explorativa analyser av biomarkörer relaterade till autonom aktivering. Dessa data kommer att samlas in av en medlem av forskargruppen som inte är involverad i att administrera interventionerna och analyseras av en oberoende medlem av forskargruppen - båda kommer att maskeras till behandlingstilldelningarna. Data kommer att matas in elektroniskt i en säker databas (REDCAP).

Statistisk analys Analyser kommer att utföras enligt intention-to-treat-principen, där alla deltagare med ett registrerat utfall analyseras enligt den behandlingsgrupp som de randomiserades till. Baslinje-deltagarens egenskaper kommer att presenteras och stratifieras enligt behandlingstilldelning. Det primära resultatet (absolut förändring i VO2peak) kommer att analyseras med användning av variansanalys med upprepade mätningar (interventionsallokering x interventionsperiod) (före kontra efter TAN/sham). För sekundära utfall kommer hjärtfrekvens, CPET, HRV-data och plasmaacetylkolinnivåer att jämföras i varje grupp med hjälp av variansanalys med upprepade mätningar. Känslighetsanalys för variabler som kan påverka träningsförmågan och/eller autonoma åtgärder kommer också att genomföras. Signifikansnivån sätts till 0,05. En fullständig statistisk analysplan kommer att tas fram före analysen och slutet av studien.

Försökshantering/dataövervakning Sponsororganisationen är Queen Mary University of London (QMUL). Den dagliga försöksledningen kommer att samordnas av en försöksledningsgrupp bestående av chefsutredaren och hans/hennes stödpersonal. En oberoende studiekommitté kommer att övervaka prövningen, inklusive att bedöma säkerheten för interventionen, granska relevanta nya externa bevis och övervaka det övergripande genomförandet av prövningen. Denna kommitté består av en oberoende klinisk prövare, lekmannarepresentant och en oberoende ordförande.

Biverkningar Fördefinierade och alla andra biverkningar som är direkt relaterade till försöksinterventionen kommer att registreras.

Sekretess Information relaterad till deltagare kommer att hållas konfidentiell och hanteras i enlighet med Data Protection Act (Storbritannien), NHS Caldecott Principles (UK), Research Governance Framework for Health and Social Care (Storbritannien) och villkoren för godkännande av forskningsetiska kommittén , eller motsvarande lagstiftning eller godkännanden för ett visst deltagande land eller plats. Huvudutredaren kommer att hålla rättegångsdokument i strikt förtroende (t.ex. skriftliga samtyckesformulär) och sekretess.

Diskussion Träningskapacitet fungerar som en utmärkt preoperativ prognostator för en individs förmåga att hantera de fysiologiska (och patofysiologiska) processer som ligger bakom åldrandet. Experimentella djurstudier och data om mänsklig träningsprestanda har visat att intakt vagal tonus ökar träningskapaciteten. Akut vävnadsskada och systemisk inflammation stör emellertid den autonoma kontrollen. Denna proof-of-concept-studie syftar till att demonstrera säkerheten, genomförbarheten och effektiviteten av TAN för att öka kardiopulmonell kondition tillsammans med autonoma förändringar som är mekaniskt förknippade med gynnsam modulering av träningskapacitet. Dessa friska volontärdata kan ge viktiga insikter i potentiellt accelererande funktionell rehabilitering.

Experimentella data indikerar att hjärtvagal aktivitet är en direkt bestämningsfaktor för träningskapacitet. Ihållande autonom dysfunktion försämrar direkt kardiopulmonell kondition och därför muskelmassa och styrka; nyckeldeterminanter för funktionell återhämtning kan inte ökas. Vidare främjar störningar av autonomt förmedlade immunreglerande mekanismer ett pro-inflammatoriskt tillstånd varigenom mekanismer som kontrollerar upplösningen av inflammation undertrycks. Utvecklingen och varaktigheten av autonom dysfunktion försämrar därför direkt kardiopulmonell kondition och rehabilitering. Därför kännetecknas individer med hög risk för sjuklighet och dödlighet av minskad vagal tonus och långsam återhämtning av hjärtfrekvensen efter inkrementell träning.

Studier av icke-invasiv autonom neuromodulering utförda på friska frivilliga och är mottagliga för partiskhet. Utredarna använde en dubbelblind, öppen crossover. randomiserad kontrollerad design för att lösa dessa problem. Även om deltagarna har olika konditionsnivåer före studien, fungerar varje individ som sin egen kontroll. Användningen av en utsedd skenstimuleringsenhet är avgörande för att minimera deltagares och utredares fördomar. Långt mer invasiva studier har framgångsrikt rekryterat patienter till prövningar där skenprocedurer fungerade som nyckelkontrollen vid hjärt- och icke-hjärt-ortopedisk kirurgi.

Att bedöma effekterna av TAN på träningskapaciteten hos friska frivilliga kan i stort sett generaliseras till den allmänna befolkningen. Förutsatt att utredarna i den här inställningen kan bekräfta att autonoma förändringar efter TAN inträffar genom att mäta HRV, antyder den lågkostnadsfria, icke-invasiva enheten som används en mycket låg potentiell risk-nytta-kvot. Systematisk översikt identifierade TAN-stimuleringsparametrar som förändrar HRV, även om det inte finns någon säkerhet om att det kan finnas minimigränser för den varaktighet och/eller intensitet som krävs för att vara kliniskt effektiv. Icke desto mindre har en 30-minuters period av daglig tragalstimulering inte associerats med några större biverkningar.