Harjoituskapasiteetin lisääminen automaattisella neuromodulaatiolla (BEACON)

Tausta Akuutin kudosvaurion/systeemisen tulehduksen pääpiirre on autonomisen toimintahäiriön kehittyminen, jolle on tunnusomaista jatkuva sympaattinen hyperaktiivisuus ja emättimen toiminnan menetys. Kohonnut leposyke liittyy toistuvasti sekä sydän- ja verisuonisairauksiin että yleiskuolleisuuteen yleisessä väestössä. Vagal tous, joka laskee vaihtelevasti ikääntymisprosessien aikana, on pääasiallinen leposykkeen määrääjä. Terveelle ikääntymiselle on tunnusomaista alhaisempi sympaattinen ja säilynyt vagaalinen aktiivisuus, mikä heijastuu alhaisemmalla leposykkeellä. Vagaalisen sävyn kultainen standardimitta on sykkeen palautuminen (HRR), joka saadaan rasitustesteistä. Ihmisten emättimen sävyn menetys - kuten HRR määrittää - liittyy alhaisempaan aerobiseen harjoituskapasiteettiin, joka on suuri este kuntoutukselle. Jatkuva sympaattinen hyperaktiivisuus heikentää G-proteiiniin kytkeytyneen β-reseptorin kierrätystä. Tämä heikentää sydämen toimintaa, alentaa harjoituskapasiteettia ja lisää systeemistä tulehdusta, mikä edistää kardiometabolisia sairauksia. Liikuntasietokykyä voidaan parantaa erityisillä harjoitusohjelmilla, jopa terveillä yksilöillä. Suurempi liikuntakapasiteetti liittyy pienempiin sydän- ja verisuonisairauksien, tyypin 2 diabeteksen, pahanlaatuisten kasvainten, osteoporoosin, masennuksen ja ennenaikaisen kuoleman riskiin.

Vaikka terveessä ikääntymisessä sydämen emättimen sävy määräytyy pääosin geneettisistä tekijöistä, ja HRR:n ja eri geenien välillä on tunnistettu vahvoja yhteyksiä autonomisten reitin tärkeimpien komponenttien ilmentämiseen, vagaalisen neuromodulaatiotekniikat ovat saaneet vetovoimaa. Laboratorio- ja kliiniset translaatiotiedot ovat osoittaneet, että emättimen toiminnan palauttaminen (tai sen menetyksen estäminen) voi olla terapeuttinen tavoite auttaa optimoimaan kardiopulmonaalista kuntoa ja parantamaan terveystuloksia. Dorsaalisen vagal motorisen tuman (DVMN) neuronien stimulointi optogeneettisellä lähestymistavalla lisää rottien harjoituskapasiteettia. Sydämen vajaatoimintapatenteissa 15 päivän ajan käytetyn vagushermostimulaation raportoitiin pidentävän 6 minuutin kävelytestin etäisyyttä. Todistustutkimukset, pääasiassa vapaaehtoisilla ihmisillä, joissa käytettiin ei-invasiivista sähköstimulaatiota joko korvan haarassa tai vagushermon kohdunkaulan nipussa, viittaavat siihen, että emättimen toiminnan ylläpitäminen tai lisääminen on mahdollista, tehokasta ja siihen liittyy minimaalinen sivu. tehosteita. Vaikka korvahermojen transkutaaninen stimulaatio on helposti saatavilla, tutkimuksissa ei keskitytä autonomiseen aktivaatioon, eikä niiden vaikutuksia harjoituskykyyn ole vielä tutkittu.

Tässä tutkijat kuvaavat satunnaistetun kontrolloidun crossover-tutkimuksen protokollaa ja olettavat, että kahdenvälinen transaurikulaarinen hermostimulaatio (TAN) lisää harjoituskykyä vapaaehtoisilla ihmisillä. Lisäksi tutkijat pyrkivät tunnistamaan, lisääkö TAN harjoituskapasiteettia samanaikaisesti autonomisten muutosten kanssa, jotka ovat mekaanisesti osallisia kardiopulmonaalista kuntoa suotuisasti moduloimaan.

Rekrytointi/seulonta Potentiaaliset osallistujat (mukaan lukien NHS-potilaat, joilla ei ole tiettyä sairautta) löydetään NHS:n tiloissa esillä olevista julisteista. Kun mahdolliset osallistujat ovat ottaneet yhteyttä tutkimusryhmään, kliinisen tutkimuslaitoksen tutkimusryhmän kaksi riippumatonta jäsentä on mukana - toinen saa tietoisen suostumuksen ja toinen toimittaa interventioprotokollan. Suostumuksen saava jäsen soittaa mahdolliselle osallistujalle ja tarkistaa hänet kelpoisuuskriteerien perusteella ennen suostumuksen pyytämistä. Kaikki kelvolliset osallistujat, jotka käyvät läpi seulonnan, kirjataan seulontalokiin tutkijan sivustotiedostoon, vaikka he kieltäytyisivät tutkimuksesta. Osallistujille annetaan osallistujatietolomake (PIS) viikkoa ennen ensimmäistä interventiopäivää. Kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava ennen ensimmäistä interventiota.

Tietoinen suostumus Päätutkija tai asianmukaisesti pätevä ehdokas hankkii jokaiselta osallistujalta kirjallisen tietoisen suostumuksen, mukaan lukien PIS:n toimittaminen asiaankuuluvan suostumuslomakkeen kanssa sekä selvityksen tutkimuksen tavoitteista, menetelmistä, odotetuista hyödyistä ja mahdollisista vaaroista. Kaikki mahdolliset osallistujat voivat vapaasti kieltäytyä osallistumasta kokeeseen tai vetäytyä milloin tahansa kokeilun aikana mistä tahansa syystä. Jos uudet turvallisuustiedot johtavat merkittäviin muutoksiin riski-hyötyarvioinnissa, PIS ja suostumuslomake tarkistetaan ja/tai niitä muutetaan vastaavasti. Osallistujille ilmoitetaan, että Ison-Britannian terveys- ja sosiaalialan tutkimuksen politiikan kehyksen mukaisesti kaikkea dokumentaatiota säilytetään vähintään 20 vuotta tutkimuksen lopussa.

Otoskoko Consensus CPET -ohjeissa suositellaan, että VO2-huippua tulisi käyttää harjoituskyvyn arvioinnissa. Tutkijat vaativat 28 osallistujaa [alfa=0,05; 1-beta=0,9], perustuu kokeelliseen interventioon, joka nostaa VO2-huippua (kunkin yksilön omasta lähtötasosta) samassa määrin kuin korkean intensiteetin harjoittelu (joka lisää VO2-huippua 0,51 l·min-1; 95 % ci: 0,43 - 0,60 l min-1, SD 0,9) . Otoskoko mahdollistaa 10 %:n keskeyttämisasteen ryhmää kohden.

Satunnaistaminen Osallistujat jaetaan satunnaisesti (1:1) lohkosatunnaistuksen avulla saamaan ensin aktiivista tai valestimulaatiota, jotta varmistetaan otosten koon tasapaino ryhmien välillä ajan mittaan (Power Analysis & Sample Size (PASS) 2021, Utah, USA). Satunnaistaminen suoritetaan viikkoa ennen ensimmäistä interventiota, satunnaislohkokoolla neljä. Satunnaistussekvenssin laatii biostatistikko, joka ei osallistunut tutkimuksen toteuttamiseen tai tilastolliseen analyysiin. Kohdistuksen piilottaminen tapahtuu peräkkäin numeroiduilla, läpinäkymättömillä, suljetuilla kirjekuorilla.

Harha/sokouttaminen Osallistujat ja tutkijat ovat sokeutuneet hoitojen jakamisesta tiedonkeruun ja -analyysin ajan. Osallistujat ja tutkijat eivät näe laitteen asetuksia. Tutkijat neuvovat osallistujia, että stimulaatiota ei voi havaita reseptiannoksen määrittämisen jälkeen. Osallistujat ja tutkijat ovat myös naamioituneet Holterin tiedoille, jotka analysoidaan offline-tilassa riippumaton tutkimustilastikko, joka ei ole mukana potilaiden rekrytoinnissa/laitesovelluksessa ja joka on peitetty hoitojakoissa. Interventiot suoritetaan samaan aikaan päivästä minimoimaan vuorokausivaihteluiden mahdollinen vaikutus.

Tiedonkeruu Kliiniset tiedot tallennetaan. CPET-tiedot poimitaan pyöräergometriohjelmistosta (Zan, nSpire). Syketiedot analysoidaan Kubios HRV Premiumilla [versio 3.5.0]. Plasma säilytetään -80 ºC:ssa, kun se on saatu molempien interventiojaksojen jälkeen autonomiseen aktivaatioon liittyvien biomarkkerien tutkivia analyysejä varten. Nämä tiedot kerää tutkimusryhmän jäsen, joka ei ole mukana interventioiden hallinnoinnissa, ja tutkimusryhmän riippumaton jäsen analysoi ne - molemmat piilotetaan hoitojakoihin. Tiedot syötetään sähköisesti suojattuun tietokantaan (REDCAP).

Tilastollinen analyysi Analyysit tehdään aikomus-hoitoperiaatteella, jossa kaikki osallistujat, joilla on kirjattu tulos, analysoidaan sen hoitoryhmän mukaan, johon heidät satunnaistettiin. Osallistujien perusominaisuudet esitetään ja ositetaan hoitojaon mukaan. Ensisijainen tulos (absoluuttinen muutos VO2-huipissa) analysoidaan käyttämällä toistuvien mittausten varianssianalyysiä (intervention allokaatio x interventiojakso) (ennen TAN:n/huijauksen jälkeen verrattuna). Toissijaisten tulosten osalta syke-, CPET-, HRV-tietoja ja plasman asetyylikoliinitasoja verrataan kussakin ryhmässä käyttämällä toistuvien mittausten varianssianalyysiä. Lisäksi tehdään herkkyysanalyysi muuttujille, jotka voivat vaikuttaa harjoituskykyyn ja/tai autonomisiin mittauksiin. Merkitystasoksi asetetaan 0,05. Täydellinen tilastollinen analyysisuunnitelma laaditaan ennen analyysiä ja tutkimuksen päättymistä.

Kokeilun hallinta/tietojen seuranta Sponsoriorganisaatio on Queen Mary University of London (QMUL). Päivittäistä kokeiden hallintaa koordinoi tutkimuksen johtoryhmä, joka koostuu päätutkijasta ja hänen tukihenkilöstöstään. Riippumaton tutkimuskomitea valvoo koetta, mukaan lukien toimenpiteen turvallisuuden arviointi, asiaankuuluvien uusien ulkoisten todisteiden tarkastelu ja tutkimuksen yleisen kulun seuranta. Tämä komitea koostuu riippumattomasta kliinisestä tutkijasta, maallikkoedustajasta ja riippumattomasta puheenjohtajasta.

Haittatapahtumat Ennalta määritellyt ja kaikki muut kokeeseen suoraan liittyvät haittatapahtumat kirjataan.

Luottamuksellisuus Osallistujiin liittyvät tiedot pidetään luottamuksellisina ja niitä käsitellään tietosuojalain (Yhdistynyt kuningaskunta), NHS Caldecott -periaatteiden (Yhdistynyt kuningaskunta), Health and Social Care -tutkimuksen hallintokehyksen (Yhdistynyt kuningaskunta) ja tutkimuseettisen komitean hyväksymisehtojen mukaisesti. tai vastaavaa lainsäädäntöä tai hyväksyntää tietylle osallistujamaalle tai sivustolle. Päätutkija säilyttää tiukasti luottamuksellisia oikeudenkäyntiasiakirjoja (esim. kirjalliset suostumuslomakkeet) ja luottamuksellisuus.

Keskustelu Liikuntakyky toimii erinomaisena ennen leikkausta ennustavana yksilön kyvyn selviytyä ikääntymisen taustalla olevista fysiologisista (ja patofysiologisista) prosesseista. Kokeelliset eläintutkimukset ja ihmisten harjoitussuorituskykytiedot ovat osoittaneet, että ehjä emättimen sävy lisää harjoituskykyä. Akuutti kudosvaurio ja systeeminen tulehdus kuitenkin häiritsevät autonomista kontrollia. Tämän konseptitutkimuksen tarkoituksena on osoittaa TAN:n turvallisuus, toteutettavuus ja tehokkuus kardiopulmonaalisen kunnon lisäämisessä yhdessä autonomisten muutosten kanssa, jotka liittyvät mekaanisesti suotuisaan harjoituskapasiteetin modulaatioon. Nämä terveiden vapaaehtoisten tiedot voivat tarjota keskeisiä näkemyksiä mahdollisesti nopeuttavasta toiminnallisesta kuntoutuksesta.

Kokeelliset tiedot osoittavat, että sydämen vagaalinen aktiivisuus on suora rasituskyvyn määrääjä. Jatkuva autonominen toimintahäiriö heikentää suoraan kardiopulmonaalista kuntoa ja siten lihasmassaa ja -voimaa; toiminnallisen palautumisen keskeisiä tekijöitä ei voida lisätä. Lisäksi autonomisten immunosäätelymekanismien häiriintyminen edistää tulehdusta edistävää tilaa, jolloin tulehduksen paranemista säätelevät mekanismit tukahdutetaan. Autonomisen toimintahäiriön kehittyminen ja jatkuminen heikentää siten suoraan kardiopulmonaalista kuntoa ja kuntoutusta. Siksi henkilöille, joilla on korkea sairastuvuus- ja kuolleisuusriski, on ominaista vähentynyt emättimen sävy ja hidas sykkeen palautuminen lisääntyvän harjoituksen jälkeen.

Terveillä vapaaehtoisilla tehdyt non-invasiivisen autonomisen neuromodulaation tutkimukset ovat alttiita harhaan. Tutkijat käyttivät kaksoissokkoutettua avointa crossoveria. satunnaistettu kontrolloitu suunnittelu näiden ongelmien ratkaisemiseksi. Vaikka osallistujien kuntotasot vaihtelevat ennen tutkimusta, jokainen yksilö toimii omana kontrollinaan. Tarkoituksenmukaisen valestimulaatiolaitteen käyttö on ratkaisevan tärkeää osallistujien ja tutkijoiden harhaluulojen minimoimiseksi. Paljon invasiivisemmat tutkimukset ovat onnistuneesti rekrytoineet potilaita kokeisiin, joissa näennäistoimenpiteet toimivat keskeisenä kontrollina sydän- ja ei-sydänleikkauksissa.

TAN:n vaikutusten arviointi terveiden vapaaehtoisten harjoituskykyyn on laajalti yleistettävissä koko väestölle. Edellyttäen, että tutkijat voivat vahvistaa tässä asetuksessa, että autonomisia muutoksia tapahtuu TAN:n jälkeen mittaamalla HRV, käytetty edullinen, ei-invasiivinen laite viittaa erittäin alhaiseen mahdolliseen riski-hyötysuhteeseen. Systemaattisessa tarkastelussa tunnistettiin TAN-stimulaatioparametreja, jotka muuttavat HRV:tä, vaikka ei ole varmuutta siitä, että kliinisesti tehokkaan vaikutuksen kestolle ja/tai intensiteetille voi olla vähimmäiskynnysarvoja. Siitä huolimatta 30 minuutin päivittäiseen tragaaliseen stimulaatioon ei ole liittynyt merkittäviä haittavaikutuksia.