Zvýšení cvičební kapacity s autonomní neuromodulací (BEACON)

Pozadí Základním rysem akutního poškození tkáně/systémového zánětu je rozvoj autonomní dysfunkce, charakterizované trvalou hyperaktivitou sympatiku a ztrátou funkce vagu. Zvýšená klidová srdeční frekvence je v běžné populaci opakovaně spojována jak s kardiovaskulární morbiditou, tak s mortalitou ze všech příčin. Vagový tonus, který se během procesu stárnutí proměnlivě snižuje, je hlavním určujícím faktorem klidové srdeční frekvence. Zdravé stárnutí je charakterizováno nižší sympatickou a zachovanou vagovou aktivitou, projevující se nižší klidovou srdeční frekvencí. Zlatým standardem měření tonusu vagu je obnova srdeční frekvence (HRR), kterou lze získat při zátěžovém testování. Ztráta tonusu vagu u lidí – kvantifikovaná pomocí HRR – je spojena s nižší špičkovou aerobní cvičební kapacitou, což je hlavní překážka rehabilitace. Přetrvávající hyperaktivita sympatiku snižuje recyklaci β-receptorů spojených s G-proteinem. To zhoršuje srdeční funkci, snižuje zátěžovou kapacitu a zvyšuje systémový zánět, čímž podporuje kardiometabolické onemocnění. Toleranci cvičení lze zvýšit speciálními cvičebními programy, a to i u zdravých jedinců. Větší pohybová kapacita je spojena s nižším rizikem kardiovaskulárních onemocnění, diabetu 2. typu, malignit, osteoporózy, deprese a předčasné smrti.

Ačkoli u zdravého stárnoucího srdečního vagového tonusu je tonus vagu převážně určován genetickými faktory, se silnými asociacemi identifikovanými mezi HRR a různými geny exprimovanými klíčovými komponentami autonomní dráhy, techniky vagové neuromodulace se prosadily. Laboratorní a klinické translační údaje ukázaly, že obnovení (nebo prevence ztráty) vagové aktivity může proto nabídnout terapeutický cíl, který pomůže optimalizovat kardiopulmonální zdatnost a zlepšit zdravotní výsledky. Stimulace neuronů dorzálního vagového motorického nucleus (DVMN) pomocí optogenetického přístupu zvyšuje výkonovou kapacitu u potkanů. U pacientů se srdečním selháním bylo hlášeno, že stimulace vagusového nervu aplikovaná po dobu 15 dnů prodloužila vzdálenost testu 6minutové chůze. Studie důkazu koncepce, primárně na lidských dobrovolnících, využívající neinvazivní elektrickou stimulaci buď ušní větve nebo cervikálního svazku bloudivého nervu, naznačují, že udržení nebo augmentace vagové aktivity je proveditelná, účinná a spojená s minimálními vedlejšími účinky. efekty. Ačkoli je transkutánní stimulace ušních nervů snadno dostupná, studie se nezaměřují na autonomní aktivaci a dosud nebyly zkoumány účinky na cvičební kapacitu.

Zde výzkumníci popisují protokol pro randomizovanou kontrolovanou zkříženou studii s hypotézou, že bilaterální transaurikulární nervová stimulace (TAN) zvyšuje výkonovou kapacitu u lidských dobrovolníků. Kromě toho se výzkumníci snaží zjistit, zda TAN zvyšuje cvičební kapacitu v tandemu s autonomními změnami, které se mechanicky podílejí na příznivě modulující kardiopulmonální zdatnost.

Nábor/screening Potenciální účastníci (včetně pacientů NHS bez konkrétního onemocnění) budou vyhledáni prostřednictvím plakátů vystavených v prostorách NHS. Poté, co potenciální účastníci kontaktují výzkumný tým, zapojí se dva nezávislí členové výzkumného týmu na pracovišti klinického výzkumu – jeden získá informovaný souhlas a druhý dodá intervenční protokol. Člen, který získá souhlas, zavolá potenciálnímu účastníkovi a prověří ho podle kritérií způsobilosti, než požádá o souhlas. Všichni způsobilí účastníci, kteří podstoupí screening, budou zaznamenáni do protokolu o screeningu v souboru místa pro zkoušejícího, a to i v případě, že studii odmítnou. Účastníci obdrží informační list pro účastníky (PIS) týden před prvním dnem intervence. Před prvním zásahem je nutné získat písemný informovaný souhlas.

Informovaný souhlas Hlavní zkoušející nebo vhodně kvalifikovaný nominovaný obdrží od každého účastníka písemný informovaný souhlas, včetně poskytnutí PIS spolu s příslušným formulářem souhlasu a vysvětlení cílů, metod, předpokládaných přínosů a potenciálních rizik studie. Všichni potenciální účastníci mohou z jakéhokoli důvodu odmítnout účast ve zkušebním období nebo kdykoli během zkušebního období odstoupit. Pokud nové informace o bezpečnosti povedou k významným změnám v hodnocení rizika/přínosu, PIS a formulář souhlasu budou odpovídajícím způsobem přezkoumány a/nebo upraveny. Účastníci budou informováni, že jak je definováno britským politickým rámcem pro výzkum zdravotní a sociální péče, veškerá dokumentace bude na konci studie uchovávána po dobu minimálně 20 let.

Velikost vzorku Pokyny Consensus CPET doporučují, aby se k posouzení cvičební kapacity použil vrchol VO2. Vyšetřovatelé požadují 28 účastníků [alfa=0,05; 1-beta=0,9], na základě experimentální intervence zvyšující VO2peak (z vlastní výchozí hodnoty každého jednotlivce) o stejnou míru jako vysoce intenzivní pohybový trénink (který zvyšuje VO2peak o 0,51 l·min-1; 95% ci: 0,43 až 0,60 l min-1, SD 0,9) . Velikost vzorku umožňuje míru opuštění 10 % na skupinu.

Randomizace Účastníci jsou náhodně přiřazeni (1:1) blokovou randomizací, aby nejprve dostali aktivní nebo falešnou stimulaci, aby byla zajištěna rovnováha velikosti vzorku napříč skupinami v průběhu času (Power Analysis & Sample Size (PASS) 2021, Utah, USA). Randomizace se provádí týden před prvním zásahem s náhodnou velikostí bloku čtyři. Randomizační sekvenci vytváří biostatistik, který se nepodílel na provádění nebo statistické analýze studie. Skrytí alokace je dosaženo prostřednictvím postupně číslovaných, neprůhledných, zapečetěných obálek.

Předpojatost/zaslepení Účastníci a vyšetřovatelé jsou zaslepeni vůči alokaci léčby během sběru dat a analýzy. Účastníci a vyšetřovatelé nemohou vidět nastavení zařízení. Účastníci jsou instruováni zkoušejícími, že stimulace je po stanovení předepsané dávky nepostřehnutelná. Účastníci a vyšetřovatelé jsou také maskováni pro data Holter, která budou analyzována offline nezávislým statistikem studie, který se nezabývá náborem pacientů/aplikací zařízení a který je maskován pro alokaci léčby. Intervence se provádějí ve stejnou denní dobu, aby se minimalizoval možný vliv cirkadiánních variací.

Sběr dat Klinická data budou zaznamenána. Data CPET budou extrahována ze softwaru cykloergometru (Zan, nSpire). Údaje o srdeční frekvenci budou analyzovány pomocí Kubios HRV Premium [verze 3.5.0]. Plazma bude uchovávána při -80ºC získaná po obou intervenčních obdobích pro průzkumné analýzy biomarkerů souvisejících s autonomní aktivací. Tato data budou shromažďována členem výzkumného týmu, který se nepodílí na administraci intervencí, a analyzována nezávislým členem výzkumného týmu – obojí bude maskováno pro přidělení léčby. Údaje budou vkládány elektronicky do zabezpečené databáze (REDCAP).

Statistická analýza Analýzy budou prováděny na principu intence-to-treat, kde jsou všichni účastníci se zaznamenaným výsledkem analyzováni podle léčebné skupiny, do které byli randomizováni. Základní charakteristiky účastníků budou prezentovány a stratifikovány podle alokace léčby. Primární výsledek (absolutní změna ve VO2peak) bude analyzován pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření (přidělení intervence x období intervence) (před versus po TAN/sham). Pro sekundární výsledky budou v každé skupině porovnány hodnoty srdeční frekvence, CPET, HRV a plazmatické hladiny acetylcholinu pomocí analýzy rozptylu opakovaných měření. Bude také provedena analýza citlivosti pro proměnné, které mohou ovlivnit výkonovou kapacitu a/nebo autonomní opatření. Hladina významnosti bude nastavena na 0,05. Před analýzou a koncem studie bude vypracován úplný plán statistické analýzy.

Správa zkušebních verzí/monitorování dat Sponzorskou organizací je Queen Mary University of London (QMUL). Denní vedení pokusu bude koordinováno skupinou pro vedení pokusu složenou z hlavního zkoušejícího a jeho/jejího podpůrného personálu. Nezávislá studijní komise bude na studii dohlížet, včetně posouzení bezpečnosti intervence, přezkoumání relevantních nových externích důkazů a sledování celkového průběhu studie. Tato komise se skládá z nezávislého klinického lékaře, laického zástupce a nezávislého předsedy.

Nežádoucí účinky Budou zaznamenány předem specifikované a jakékoli další nežádoucí účinky přímo související s intervencí ve studii.

Důvěrnost Informace týkající se účastníků budou považovány za důvěrné a budou spravovány v souladu se zákonem o ochraně dat (Spojené království), zásadami NHS Caldecott (Spojené království), Rámcem řízení výzkumu pro zdravotní a sociální péči (Spojené království) a podmínkami schválení Etické komise pro výzkum nebo odpovídající legislativa nebo schválení pro konkrétní zúčastněnou zemi nebo lokalitu. Hlavní zkoušející bude uchovávat v přísných důvěrných zkušebních dokumentech (např. formuláře písemného souhlasu) a důvěrnost.

Diskuse Cvičební kapacita slouží jako vynikající předoperační prognostik schopnosti jedince vyrovnat se s fyziologickými (a patofyziologickými) procesy, které jsou základem stárnutí. Experimentální studie na zvířatech a údaje o cvičebním výkonu u lidí ukázaly, že neporušený vagový tonus zvyšuje cvičební kapacitu. Akutní poškození tkáně a systémový zánět však narušují autonomní kontrolu. Tato studie ověřující koncepci si klade za cíl prokázat bezpečnost, proveditelnost a účinnost TAN při zvyšování kardiopulmonální zdatnosti v tandemu s autonomními změnami, které jsou mechanicky spojeny s příznivou modulací cvičební kapacity. Tato data o zdravých dobrovolnících mohou nabídnout klíčové pohledy na potenciálně urychlující funkční rehabilitaci.

Experimentální data naznačují, že srdeční vagová aktivita je přímou determinantou zátěžové kapacity. Přetrvávající autonomní dysfunkce přímo zhoršuje kardiopulmonální zdatnost a tím i svalovou hmotu a sílu; klíčové determinanty funkční obnovy nelze zvýšit. Kromě toho narušení autonomně zprostředkovaných imunoregulačních mechanismů podporuje prozánětlivý stav, kdy jsou potlačeny mechanismy kontrolující vyřešení zánětu. Rozvoj a přetrvávání autonomní dysfunkce tedy přímo zhoršuje kardiopulmonální zdatnost a rehabilitaci. Proto se jedinci s vysokým rizikem morbidity a mortality vyznačují sníženým tonusem vagu a pomalým zotavením srdeční frekvence po postupném cvičení.

Studie neinvazivní autonomní neuromodulace prováděné na zdravých dobrovolnících a jsou náchylné ke zkreslení. Vyšetřovatelé použili dvojitě slepý, otevřený crossover. randomizovaný kontrolovaný design k řešení těchto problémů. Přestože účastníci měli před studií různé úrovně zdatnosti, každý jedinec slouží jako jejich vlastní kontrola. Použití určeného simulovaného stimulačního zařízení je zásadní pro minimalizaci zkreslení účastníků a vyšetřovatelů. Daleko invazivnější studie úspěšně přijaly pacienty do studií, kde falešné postupy sloužily jako klíčová kontrola v kardiochirurgické i nekardiální ortopedické chirurgii.

Hodnocení účinků TAN na zátěžovou kapacitu u zdravých dobrovolníků lze obecně zobecnit na běžnou populaci. Za předpokladu, že výzkumníci mohou v tomto nastavení potvrdit, že k autonomním změnám po TAN dochází měřením HRV, naznačuje použité neinvazivní zařízení s nízkou cenou velmi nízký poměr potenciálního rizika k přínosu. Systematický přezkum identifikoval parametry stimulace TAN, které mění HRV, i když není jisté, že mohou existovat minimální prahové hodnoty pro dobu trvání a/nebo intenzitu potřebnou pro klinickou účinnost. Nicméně 30minutová denní tragal stimulace nebyla spojena s žádnými závažnými nežádoucími účinky.