STEIGERUNG DER BEWEGUNGSFÄHIGKEIT MIT AUTONOMISCHER NEUROMODULATION (BEACON)

Hintergrund Ein Kardinalmerkmal akuter Gewebeverletzung/systemischer Entzündung ist die Entwicklung einer autonomen Dysfunktion, die durch anhaltende sympathische Hyperaktivität und Verlust der Vagusfunktion gekennzeichnet ist. Eine erhöhte Ruheherzfrequenz wird wiederholt sowohl mit kardiovaskulärer Morbidität als auch mit Gesamtmortalität in der Allgemeinbevölkerung in Verbindung gebracht. Der Vagustonus, der während des Alterungsprozesses unterschiedlich abnimmt, ist die Hauptdeterminante der Ruheherzfrequenz. Gesundes Altern ist durch eine geringere sympathische und erhaltene vagale Aktivität gekennzeichnet, was sich in einer niedrigeren Ruheherzfrequenz widerspiegelt. Der Goldstandard für den Vagustonus ist die Erholung der Herzfrequenz (HRR), die durch Belastungstests ermittelt werden kann. Der Verlust des Vagustonus beim Menschen – wie durch HRR quantifiziert – ist mit einer geringeren maximalen aeroben Trainingskapazität verbunden, einem Haupthindernis für die Rehabilitation. Anhaltende sympathische Hyperaktivität reguliert das G-Protein-gekoppelte β-Rezeptor-Recycling herunter. Dies beeinträchtigt die Herzfunktion, verringert die körperliche Leistungsfähigkeit und erhöht die systemische Entzündung, wodurch kardiometabolische Erkrankungen gefördert werden. Die körperliche Belastbarkeit kann durch spezielle körperliche Trainingsprogramme sogar bei gesunden Personen verbessert werden. Eine größere Trainingskapazität ist mit einem geringeren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, Malignität, Osteoporose, Depressionen und vorzeitigem Tod verbunden.

Obwohl der kardiale Vagustonus bei gesundem Altern überwiegend durch genetische Faktoren bestimmt wird, wobei starke Assoziationen zwischen HRR und verschiedenen Genen identifiziert wurden, die durch Schlüsselkomponenten des autonomen Signalwegs exprimiert werden, haben vagale Neuromodulationstechniken an Bedeutung gewonnen. Labor- und klinische Translationsdaten haben gezeigt, dass die Wiederherstellung (oder Verhinderung des Verlusts) der Vagusaktivität daher ein therapeutisches Ziel bieten kann, um die kardiopulmonale Fitness zu optimieren und die Gesundheitsergebnisse zu verbessern. Die Stimulation der Neuronen des dorsalen vagalen Motorkerns (DVMN) mit einem optogenetischen Ansatz erhöht die körperliche Leistungsfähigkeit bei Ratten. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde berichtet, dass eine Vagusnervstimulation, die 15 Tage lang angewendet wurde, die Distanz des 6-Minuten-Gehtests verlängerte. Proof-of-Concept-Studien, hauptsächlich an freiwilligen Probanden, die eine nicht-invasive elektrische Stimulation entweder des Aurikularastes oder des Halsbündels des Vagusnervs verwendeten, legen nahe, dass die Aufrechterhaltung oder Steigerung der Vagusaktivität machbar, effektiv und mit minimaler Nebenwirkung verbunden ist Auswirkungen. Obwohl die transkutane Stimulation der Ohrnerven leicht zugänglich ist, konzentrieren sich die Studien nicht auf die autonome Aktivierung und müssen die Auswirkungen auf die körperliche Leistungsfähigkeit noch untersuchen.

Hier beschreiben die Forscher das Protokoll für eine randomisierte, kontrollierte Crossover-Studie, wobei sie die Hypothese aufstellen, dass die bilaterale transaurikuläre Nervenstimulation (TAN) die körperliche Leistungsfähigkeit bei menschlichen Freiwilligen erhöht. Darüber hinaus wollen die Forscher feststellen, ob TAN die Trainingskapazität zusammen mit autonomen Veränderungen erhöht, die mechanistisch an einer günstigen Modulation der kardiopulmonalen Fitness beteiligt sind.

Rekrutierung/Screening Potenzielle Teilnehmer (einschließlich NHS-Patienten ohne spezifische Krankheit) werden anhand von Postern gefunden, die in den Räumlichkeiten des NHS ausgehängt sind. Nachdem sich potenzielle Teilnehmer mit dem Forschungsteam in Verbindung gesetzt haben, werden zwei unabhängige Mitglieder des Forschungsteams der klinischen Forschungseinrichtung hinzugezogen – eines holt die Einwilligung nach Aufklärung ein, während das andere das Interventionsprotokoll erstellt. Das Mitglied, das die Zustimmung erhält, ruft den potenziellen Teilnehmer an und überprüft ihn anhand der Zulassungskriterien, bevor es um Zustimmung bittet. Alle berechtigten Teilnehmer, die sich einem Screening unterziehen, werden in einem Screening-Protokoll in der Investigator Site File erfasst, auch wenn sie die Studie ablehnen. Die Teilnehmer erhalten eine Woche vor dem ersten Interventionstag ein Teilnehmerinformationsblatt (PIS). Vor dem ersten Eingriff muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.

Einverständniserklärung Der Hauptprüfarzt oder ein entsprechend qualifizierter Nominierter holt von jedem Teilnehmer eine schriftliche Einverständniserklärung ein, einschließlich der Bereitstellung eines PIS zusammen mit dem entsprechenden Einverständnisformular und einer Erläuterung der Ziele, Methoden, erwarteten Vorteile und potenziellen Gefahren der Studie. Allen potenziellen Teilnehmern steht es frei, die Teilnahme an der Studie zu verweigern oder sie jederzeit während der Studie ohne Angabe von Gründen abzubrechen. Wenn neue Sicherheitsinformationen zu wesentlichen Änderungen in der Nutzen-Risiko-Bewertung führen, werden das PIS und die Einwilligungserklärung entsprechend überprüft und/oder geändert. Die Teilnehmer werden darüber informiert, dass alle Unterlagen, wie im UK Policy Framework for Health and Social Care Research definiert, am Ende der Studie mindestens 20 Jahre lang aufbewahrt werden.

Stichprobengröße Konsens-CPET-Richtlinien empfehlen, dass die VO2peak zur Beurteilung der körperlichen Leistungsfähigkeit verwendet werden sollte. Die Ermittler benötigen 28 Teilnehmer [alpha=0,05; 1-beta=0,9], basierend auf der experimentellen Intervention Erhöhung der VO2peak (von der eigenen Grundlinie jeder Person) um denselben Grad wie hochintensives Trainingstraining (wodurch die VO2peak um 0,51 l · min-1 erhöht wird; 95 % CI: 0,43 bis 0,60 l min-1, SD 0,9) . Die Stichprobengröße lässt eine Dropout-Rate von 10 % pro Gruppe zu.

Randomisierung Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip (1:1) durch Block-Randomisierung zugewiesen, um zuerst eine aktive oder Scheinstimulation zu erhalten, um im Laufe der Zeit eine ausgewogene Stichprobengröße zwischen den Gruppen sicherzustellen (Power Analysis & Sample Size (PASS) 2021, Utah, USA). Die Randomisierung erfolgt eine Woche vor der ersten Intervention mit einer zufälligen Blockgröße von vier. Eine Randomisierungssequenz wird von einem Biostatistiker erstellt, der nicht an der Durchführung oder statistischen Analyse der Studie beteiligt war. Die Verschleierung der Zuordnung wird durch fortlaufend nummerierte, undurchsichtige, versiegelte Umschläge erreicht.

Verzerrung/Blindung Teilnehmer und Prüfer sind während der gesamten Datenerhebung und -analyse hinsichtlich der Behandlungszuweisungen verblindet. Teilnehmer und Ermittler können die Geräteeinstellungen nicht sehen. Die Teilnehmer werden von den Prüfern angewiesen, dass die Stimulation nach Bestimmung der verschriebenen Dosis nicht wahrnehmbar ist. Teilnehmer und Prüfer werden auch gegenüber den Holter-Daten maskiert, die offline von einem unabhängigen Studienstatistiker analysiert werden, der nicht an der Patientenrekrutierung/Geräteanwendung beteiligt ist und gegenüber den Behandlungszuweisungen maskiert ist. Interventionen werden zur gleichen Tageszeit durchgeführt, um den möglichen Einfluss von zirkadianen Schwankungen zu minimieren.

Datenerhebung Klinische Daten werden aufgezeichnet. CPET-Daten werden aus der Fahrradergometer-Software (Zan, nSpire) extrahiert. Herzfrequenzdaten werden mit Kubios HRV Premium [Version 3.5.0] analysiert. Plasma wird bei -80 °C gelagert, nachdem es nach beiden Interventionszeiträumen für explorative Analysen von Biomarkern im Zusammenhang mit der autonomen Aktivierung erhalten wurde. Diese Daten werden von einem Mitglied des Forschungsteams, das nicht an der Durchführung der Interventionen beteiligt ist, gesammelt und von einem unabhängigen Mitglied des Forschungsteams analysiert – beides wird für die Behandlungszuweisungen maskiert. Die Daten werden elektronisch in eine sichere Datenbank (REDCAP) eingegeben.

Statistische Analyse Analysen werden nach dem Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt, bei dem alle Teilnehmer mit einem aufgezeichneten Ergebnis gemäß der Behandlungsgruppe analysiert werden, der sie randomisiert wurden. Die Charakteristika der Baseline-Teilnehmer werden gemäß der Behandlungszuteilung dargestellt und stratifiziert. Das primäre Ergebnis (absolute Änderung des VO2peak) wird mithilfe einer Varianzanalyse mit wiederholten Messungen (Interventionszuordnung x Interventionszeitraum) (vor versus nach TAN/Schein) analysiert. Für sekundäre Ergebnisse werden Herzfrequenz, CPET, HRV-Daten und Plasma-Acetylcholinspiegel in jeder Gruppe unter Verwendung einer Varianzanalyse mit wiederholten Messungen verglichen. Es wird auch eine Sensitivitätsanalyse für Variablen durchgeführt, die die Trainingskapazität und/oder autonome Messungen beeinflussen können. Das Signifikanzniveau wird auf 0,05 festgelegt. Vor der Analyse und dem Ende der Studie wird ein vollständiger statistischer Analyseplan entwickelt.

Studienmanagement/Datenüberwachung Die Sponsororganisation ist die Queen Mary University of London (QMUL). Das tägliche Studienmanagement wird von einer Studienmanagementgruppe koordiniert, die aus dem leitenden Prüfarzt und seinem/ihrem Hilfspersonal besteht. Ein unabhängiger Studienausschuss wird die Studie beaufsichtigen, einschließlich der Bewertung der Sicherheit der Intervention, der Überprüfung relevanter neuer externer Beweise und der Überwachung der gesamten Durchführung der Studie. Dieses Komitee besteht aus einem unabhängigen klinischen Prüfer, einem Laienvertreter und einem unabhängigen Vorsitzenden.

Unerwünschte Ereignisse Vorab festgelegte und alle anderen unerwünschten Ereignisse, die in direktem Zusammenhang mit der Studienintervention stehen, werden aufgezeichnet.

Vertraulichkeit Informationen zu Teilnehmern werden vertraulich behandelt und in Übereinstimmung mit dem Datenschutzgesetz (UK), den NHS Caldecott-Prinzipien (UK), dem Research Governance Framework for Health and Social Care (UK) und den Bedingungen der Genehmigung des Research Ethics Committee verwaltet , oder entsprechende Gesetze oder Genehmigungen für ein bestimmtes teilnehmendes Land oder einen bestimmten Standort. Der Studienleiter wird Studienunterlagen (z.B. schriftliche Einverständniserklärungen) und Vertraulichkeit.

Diskussion Die körperliche Leistungsfähigkeit dient als ausgezeichneter präoperativer Prognostiker der Fähigkeit einer Person, mit den physiologischen (und pathophysiologischen) Prozessen zurechtzukommen, die dem Altern zugrunde liegen. Experimentelle Tierversuche und Trainingsleistungsdaten beim Menschen haben gezeigt, dass ein intakter Vagustonus die Trainingskapazität verbessert. Akute Gewebeverletzungen und systemische Entzündungen stören jedoch die autonome Kontrolle. Diese Proof-of-Concept-Studie zielt darauf ab, die Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit von TAN bei der Steigerung der kardiopulmonalen Fitness in Verbindung mit autonomen Veränderungen zu demonstrieren, die mechanistisch mit einer günstigen Modulation der körperlichen Leistungsfähigkeit verbunden sind. Diese Daten gesunder Freiwilliger können wichtige Einblicke in eine mögliche Beschleunigung der funktionellen Rehabilitation bieten.

Experimentelle Daten weisen darauf hin, dass die kardiale Vagusaktivität eine direkte Determinante der körperlichen Leistungsfähigkeit ist. Anhaltende autonome Dysfunktion beeinträchtigt direkt die kardiopulmonale Fitness und damit Muskelmasse und -kraft; Schlüsselfaktoren für die funktionelle Wiederherstellung können nicht erhöht werden. Darüber hinaus fördert die Störung von autonom vermittelten immunregulatorischen Mechanismen einen entzündungsfördernden Zustand, wodurch Mechanismen unterdrückt werden, die die Auflösung von Entzündungen kontrollieren. Die Entwicklung und Persistenz einer autonomen Dysfunktion beeinträchtigt daher direkt die kardiopulmonale Fitness und Rehabilitation. Daher sind Personen mit einem hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko durch einen reduzierten Vagustonus und eine langsame Erholung der Herzfrequenz nach zunehmender körperlicher Betätigung gekennzeichnet.

Studien zur nicht-invasiven autonomen Neuromodulation, die an gesunden Freiwilligen durchgeführt wurden, sind anfällig für Verzerrungen. Die Ermittler verwendeten einen doppelblinden, offenen Crossover. randomisiertes kontrolliertes Design, um diese Probleme anzugehen. Obwohl die Teilnehmer vor der Studie unterschiedliche Fitnessniveaus aufweisen, dient jede Person als ihre eigene Kontrolle. Die Verwendung eines bestimmten Schein-Stimulationsgeräts ist entscheidend, um Vorurteile von Teilnehmern und Ermittlern zu minimieren. Weitaus invasivere Studien haben erfolgreich Patienten für Studien rekrutiert, in denen Scheinverfahren als Schlüsselkontrolle in der kardialen und nicht kardialen orthopädischen Chirurgie dienten.

Die Beurteilung der Auswirkungen von TAN auf die körperliche Leistungsfähigkeit bei gesunden Probanden ist weitgehend auf die allgemeine Bevölkerung übertragbar. Unter der Voraussetzung, dass die Forscher in diesem Setting bestätigen können, dass autonome Veränderungen nach TAN durch Messung der HRV auftreten, deutet das verwendete kostengünstige, nicht-invasive Gerät auf ein sehr niedriges potenzielles Nutzen-Risiko-Verhältnis hin. Eine systematische Überprüfung identifizierte TAN-Stimulationsparameter, die die HRV verändern, obwohl es keine Gewissheit gibt, dass es möglicherweise Mindestschwellenwerte für die Dauer und/oder Intensität gibt, die erforderlich sind, um klinisch wirksam zu sein. Nichtsdestotrotz wurde eine 30-minütige tägliche tragale Stimulation nicht mit größeren unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht.