자율 신경 조절로 운동 능력 향상 (BEACON)

배경 급성 조직 손상/전신 염증의 주된 특징은 지속되는 교감신경 과잉행동 및 미주신경 기능 상실을 특징으로 하는 자율신경 기능장애의 발생입니다. 상승된 휴식기 심박수는 일반 인구의 심혈관 이환율 및 모든 원인 사망률과 반복적으로 연관됩니다. 노화 과정에서 다양하게 감소하는 미주신경긴장도는 안정시 심박수를 결정하는 주요 요인입니다. 건강한 노화는 낮은 안정시 심박수에 의해 반영되는 낮은 교감 신경 및 보존된 미주신경 활동을 특징으로 합니다. 미주신경긴장도의 표준 척도는 운동 테스트에서 얻을 수 있는 심박수 회복(HRR)입니다. HRR로 정량화된 인간의 미주 신경 긴장도 손실은 재활의 주요 장벽인 최대 유산소 운동 능력 저하와 관련이 있습니다. 지속적인 교감 신경 과잉 행동은 G 단백질 결합 β 수용체 재활용을 하향 조절합니다. 이는 심장 기능을 손상시키고 운동 능력을 저하시키며 전신 염증을 증가시켜 심혈관 대사 질환을 촉진합니다. 운동 내성은 건강한 개인의 경우에도 전용 운동 훈련 프로그램을 통해 향상될 수 있습니다. 운동 능력이 높을수록 심혈관 질환, 제2형 당뇨병, 악성 종양, 골다공증, 우울증 및 조기 사망 위험이 낮아집니다.

건강한 노화에서 심장 미주 신경 긴장도는 주로 유전적 요인에 의해 결정되지만 HRR과 주요 자율 신경 경로 구성 요소에 의해 발현되는 다양한 유전자 사이에 강력한 연관성이 확인되어 미주 신경 조절 기술이 견인력을 얻었습니다. 실험실 및 임상 중개 데이터는 미주 활동의 회복(또는 손실 방지)이 따라서 심폐 건강을 최적화하고 건강 결과를 개선하는 데 도움이 되는 치료 목표를 제공할 수 있음을 보여주었습니다. 광유전학적 접근법을 사용하여 등쪽 미주신경 운동 핵(DVMN) 뉴런의 자극은 쥐의 운동 능력을 증가시킵니다. 심부전 특허에서는 미주신경자극을 15일 동안 적용하면 6분 보행검사 거리가 증가하는 것으로 보고되었다. 주로 인간 지원자를 대상으로 한 미주 신경의 귀 가지 또는 경부 다발의 비침습적 전기 자극을 사용하는 개념 증명 연구는 미주 신경 활동의 유지 또는 증대가 실현 가능하고 효과적이며 최소한의 부작용과 관련이 있음을 시사합니다. 효과. 귀 신경의 경피적 자극은 쉽게 접근할 수 있지만, 연구는 자율 활성화에 대한 초점이 부족하고 아직 운동 능력에 대한 영향을 조사하지 않았습니다.

여기에서 조사관은 양측 경이개 신경 자극(TAN)이 인간 지원자의 운동 능력을 증가시킨다는 가설을 세우는 무작위 통제 교차 시험을 위한 프로토콜을 설명합니다. 또한 조사관은 TAN이 심폐 적합성을 유리하게 조절하는 데 기계적으로 연루된 자율 변화와 함께 운동 능력을 증가시키는지 여부를 확인하는 것을 목표로 합니다.

모집/심사 잠재적 참가자(특정 질병이 없는 NHS 환자 포함)는 NHS 구내에 게시된 포스터를 통해 찾을 수 있습니다. 잠재적 참가자가 연구 팀에 연락한 후 임상 연구 시설에 있는 연구 팀의 독립적인 두 구성원이 참여해야 합니다. 한 사람은 정보에 입각한 동의를 얻고 다른 한 사람은 중재 프로토콜을 전달합니다. 동의를 얻은 회원은 잠재적 참가자에게 전화를 걸어 동의를 요청하기 전에 자격 기준에 대해 선별합니다. 스크리닝을 받는 모든 적격 참가자는 연구를 거부하더라도 조사자 사이트 파일의 스크리닝 로그에 기록됩니다. 참가자는 개입 첫 날 1주일 전에 참가자 정보 시트(PIS)를 받게 됩니다. 사전 서면 동의는 첫 번째 개입 전에 얻어야 합니다.

정보에 입각한 동의 주임 시험자 또는 적절한 자격을 갖춘 지명자는 관련 동의서와 함께 PIS 제공, 시험의 목표, 방법, 예상 이점 및 잠재적 위험에 대한 설명을 포함하여 각 참가자로부터 서면 동의를 얻습니다. 모든 잠재적 참가자는 어떤 이유로든 언제든지 시험 참여를 거부하거나 철회할 수 있습니다. 새로운 안전 정보로 인해 위험/유익 평가가 크게 변경되면 PIS 및 동의서가 그에 따라 검토 및/또는 수정됩니다. 영국 보건 및 사회 복지 연구 정책 프레임워크에 정의된 대로 모든 문서는 연구 종료 시 최소 20년 동안 저장된다는 사실을 참가자에게 알려줍니다.

샘플 크기 합의된 CPET 지침에서는 VO2peak를 사용하여 운동 능력을 평가해야 한다고 권장합니다. 조사자는 28명의 참가자가 필요합니다[알파=0.05; 1-베타=0.9], 고강도 운동 훈련(VO2peak를 0.51 l·min-1만큼 증가; 95% ci: 0.43에서 0.60 l min-1, SD 0.9)만큼 VO2peak(각 개인의 기준선에서)를 증가시키는 실험 개입에 기초함 . 샘플 크기는 그룹당 10%의 탈락률을 허용합니다.

무작위화 참가자는 블록 무작위화에 의해 무작위로 할당(1:1)되어 시간이 지남에 따라 그룹 전체에 걸쳐 샘플 크기의 균형을 유지하기 위해 활성 자극 또는 가짜 자극을 먼저 받습니다(Power Analysis & Sample Size (PASS) 2021, Utah, USA). 무작위화는 첫 번째 개입 1주일 전에 수행되며 무작위 블록 크기는 4입니다. 무작위배정 순서는 임상시험의 실행 또는 통계 분석에 참여하지 않은 생물통계학자가 생성합니다. 할당 은폐는 순차적으로 번호가 매겨지고 불투명하며 봉인된 봉투를 통해 이루어집니다.

바이어스/눈가림 참가자와 조사자는 데이터 수집 및 분석 전반에 걸쳐 치료 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다. 참가자와 조사자는 장치 설정을 볼 수 없습니다. 참가자는 처방 용량을 결정한 후 자극이 감지되지 않는다는 조사관의 지시를 받습니다. 참가자와 조사자는 Holter 데이터에 가려져 있으며, 치료 할당에 가려져 있는 환자 모집/기기 적용에 관여하지 않는 독립적인 시험 통계학자가 오프라인으로 분석합니다. 개입은 하루 중 같은 시간에 수행되어 일주기 변화의 가능한 영향을 최소화합니다.

데이터 수집 임상 데이터가 기록됩니다. CPET 데이터는 사이클 에르고미터 소프트웨어(Zan, nSpire)에서 추출됩니다. 심박수 데이터는 Kubios HRV Premium [버전 3.5.0]을 사용하여 분석됩니다. 혈장은 자율 활성화와 관련된 바이오마커의 탐색적 분석을 위해 두 개입 기간 후에 얻은 -80ºC에서 저장됩니다. 이러한 데이터는 개입 관리에 관여하지 않는 연구팀 구성원이 수집하고 독립적인 연구팀 구성원이 분석합니다. 둘 다 치료 할당에 가려집니다. 데이터는 보안 데이터베이스(REDCAP)에 전자적으로 입력됩니다.

통계 분석 분석은 기록된 결과가 있는 모든 참가자가 무작위 배정된 치료 그룹에 따라 분석되는 치료 의도 원칙을 사용하여 수행됩니다. 기준 참가자 특성은 치료 할당에 따라 제시되고 계층화됩니다. 1차 결과(VO2peak의 절대적인 변화)는 분산의 반복 측정 분석(개입 할당 x 개입 기간)(TAN/sham 이전 대 이후)을 사용하여 분석됩니다. 이차 결과의 경우 반복 측정 분산 분석을 사용하여 각 그룹에서 심박수, CPET, HRV 데이터 및 혈장 아세틸콜린 수치를 비교합니다. 운동 능력 및/또는 자율 측정에 영향을 미칠 수 있는 변수에 대한 민감도 분석도 수행됩니다. 유의 수준은 0.05로 설정됩니다. 전체 통계 분석 계획은 분석 및 연구가 종료되기 전에 개발됩니다.

시험 관리/데이터 모니터링 스폰서 조직은 Queen Mary University of London(QMUL)입니다. 일일 시험 관리는 수석 연구원과 그의 지원 직원으로 구성된 시험 관리 그룹에 의해 조정됩니다. 독립적인 연구 위원회가 중재의 안전성 평가, 관련된 새로운 외부 증거 검토, 임상시험의 전반적인 수행 모니터링을 포함하여 임상시험을 감독할 것입니다. 이 위원회는 독립적인 임상 시험자, 평신도 대표 및 독립적인 의장으로 구성됩니다.

사전 지정된 부작용 및 시험 개입과 직접 관련된 기타 부작용이 기록됩니다.

참가자와 관련된 기밀 정보는 데이터 보호법(영국), NHS Caldecott 원칙(영국), 연구 거버넌스 프레임워크 for Health and Social Care(영국) 및 연구 윤리 위원회 승인 조건에 따라 기밀로 유지되고 관리됩니다. , 또는 특정 참여 국가 또는 사이트에 대한 해당 법률 또는 승인. 주임 조사관은 엄격한 기밀 시험 문서(예: 서면 동의서) 및 기밀 유지.

토론 운동 능력은 노화의 근간이 되는 생리학적(및 병태생리학적) 과정에 대처하는 개인의 능력에 대한 뛰어난 수술 전 예후 인자 역할을 합니다. 실험 동물 연구와 인간의 운동 성능 데이터는 온전한 미주 신경 긴장도가 운동 능력을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 급성 조직 손상 및 전신 염증은 자율 조절을 방해합니다. 이 개념 증명 연구는 기계적으로 운동 능력의 유리한 조절과 관련된 자율 변화와 함께 심폐 건강을 강화하는 TAN의 안전성, 타당성 및 효능을 입증하는 것을 목표로 합니다. 이러한 건강한 자원 봉사자 데이터는 잠재적으로 기능 재활을 가속화하는 데 중요한 통찰력을 제공할 수 있습니다.

실험 데이터는 심장 미주 신경 활동이 운동 능력의 직접적인 결정 요인임을 나타냅니다. 지속적인 자율 신경 기능 장애는 심폐 건강을 직접적으로 손상시켜 근육량과 근력을 손상시킵니다. 기능 회복의 주요 결정요인은 증가할 수 없습니다. 또한, 자율 매개 면역 조절 메커니즘의 파괴는 염증 해결을 제어하는 ​​메커니즘이 억제되는 전 염증 상태를 촉진합니다. 따라서 자율신경 기능장애의 발달과 지속은 심폐 기능과 재활을 직접적으로 손상시킵니다. 따라서 이환율과 사망 위험이 높은 개인은 증분 운동 후 감소된 미주 신경 긴장과 느린 심박수 회복을 특징으로 합니다.

건강한 지원자를 대상으로 수행된 비침습적 자율 신경 조절에 대한 연구는 편향되기 쉽습니다. 조사관은 이중 맹검 개방형 교차를 사용했습니다. 이러한 문제를 해결하기 위한 무작위 제어 설계. 참가자는 연구 전에 다양한 체력 수준을 가지고 있지만 각 개인은 자신의 통제 역할을 합니다. 지정된 가짜 자극 장치를 사용하는 것은 참가자 및 조사자의 편견을 최소화하는 데 중요합니다. 훨씬 더 침습적인 연구를 통해 가짜 절차가 심장 및 비심장 정형외과 수술의 주요 통제 역할을 하는 시험에 환자를 성공적으로 모집했습니다.

건강한 지원자의 운동 능력에 대한 TAN의 효과를 평가하는 것은 일반 대중에게 광범위하게 일반화할 수 있습니다. 조사관이 HRV를 측정하여 TAN 후 자율신경 변화가 발생한다는 것을 이 설정에서 확인할 수 있다면, 사용된 저비용 비침습적 장치는 잠재적인 위험 대비 이익 비율이 매우 낮음을 시사합니다. 임상적으로 효과적인 데 필요한 기간 및/또는 강도에 대한 최소 임계값이 있을 수 있다는 확실성은 없지만 체계적인 검토에서 HRV를 변경하는 TAN 자극 매개변수를 식별했습니다. 그럼에도 불구하고 매일 30분간의 비극적 자극은 주요 부작용과 관련이 없습니다.