Aumentando a capacidade de exercício com neuromodulação autonômica (BEACON)

Contexto Uma característica fundamental da lesão tissular aguda/inflamação sistêmica é o desenvolvimento de disfunção autonômica, caracterizada por hiperatividade simpática sustentada e perda da função vagal. A frequência cardíaca elevada em repouso está repetidamente associada à morbidade cardiovascular e à mortalidade por todas as causas na população em geral. O tônus ​​vagal, que diminui de forma variável durante os processos de envelhecimento, é o principal determinante da frequência cardíaca em repouso. O envelhecimento saudável é caracterizado por menor atividade simpática e vagal preservada, refletida por menor frequência cardíaca de repouso. A medida padrão-ouro do tônus ​​vagal é a recuperação da frequência cardíaca (FCR), obtida a partir do teste de esforço. A perda do tônus ​​vagal em humanos - quantificada pela RFC - está associada a um menor pico de capacidade de exercício aeróbico, uma barreira importante para a reabilitação. A hiperatividade simpática persistente regula negativamente a reciclagem dos receptores β acoplados à proteína G. Isso prejudica a função cardíaca, diminui a capacidade de exercício e aumenta a inflamação sistêmica, promovendo assim a doença cardiometabólica. A tolerância ao exercício pode ser aumentada por programas de treinamento de exercícios dedicados, mesmo em indivíduos saudáveis. Maior capacidade de exercício está associada a menores riscos de doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2, malignidade, osteoporose, depressão e morte prematura.

Embora no envelhecimento saudável o tônus ​​vagal cardíaco seja predominantemente determinado por fatores genéticos, com fortes associações identificadas entre HRR e vários genes expressos por componentes-chave da via autonômica, as técnicas de neuromodulação vagal ganharam força. Dados translacionais laboratoriais e clínicos mostraram que a restauração (ou prevenção da perda) da atividade vagal pode, portanto, oferecer um alvo terapêutico para ajudar a otimizar o condicionamento cardiopulmonar e melhorar os resultados de saúde. A estimulação dos neurônios do núcleo motor vagal dorsal (DVMN) usando uma abordagem optogenética aumenta a capacidade de exercício em ratos. Em pacientes com insuficiência cardíaca, foi relatado que a estimulação do nervo vago aplicada por 15 dias aumentou a distância do teste de caminhada de 6 minutos. Estudos de prova de conceito, principalmente em voluntários humanos, usando estimulação elétrica não invasiva do ramo auricular ou do feixe cervical do nervo vago sugerem que a manutenção ou aumento da atividade vagal é viável, eficaz e associada a efeitos secundários mínimos efeitos. Embora a estimulação transcutânea dos nervos auriculares seja facilmente acessível, os estudos carecem de foco na ativação autonômica e ainda precisam examinar os efeitos na capacidade de exercício.

Aqui, os investigadores descrevem o protocolo para um estudo randomizado controlado cruzado, levantando a hipótese de que a estimulação nervosa transauricular bilateral (TAN) aumenta a capacidade de exercício em voluntários humanos. Além disso, os pesquisadores pretendem identificar se o TAN aumenta a capacidade de exercício em conjunto com as alterações autonômicas que estão mecanisticamente implicadas na modulação favorável da aptidão cardiopulmonar.

Recrutamento/triagem Os participantes em potencial (incluindo pacientes do NHS sem nenhuma doença específica) serão encontrados por meio de cartazes exibidos nas instalações do NHS. Depois que os participantes em potencial entrarem em contato com a equipe de pesquisa, dois membros independentes da equipe de pesquisa no centro de pesquisa clínica serão envolvidos - um obterá o consentimento informado enquanto o outro entregará o protocolo de intervenção. O membro que obtiver o consentimento ligará para o participante em potencial e fará uma triagem em relação aos critérios de elegibilidade antes de solicitar o consentimento. Todos os participantes elegíveis que passarem pela triagem serão registrados em um registro de triagem no Arquivo do Local do Investigador, mesmo que recusem o estudo. Os participantes receberão uma folha de informações do participante (PIS) uma semana antes do primeiro dia de intervenção. O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes da primeira intervenção.

Consentimento informado O investigador principal ou nomeado devidamente qualificado obterá o consentimento informado por escrito de cada participante, incluindo o fornecimento de um PIS acompanhado do formulário de consentimento relevante e uma explicação dos objetivos, métodos, benefícios antecipados e riscos potenciais do estudo. Todos os potenciais participantes são livres para se recusar a entrar no estudo ou desistir a qualquer momento durante o estudo, por qualquer motivo. Se novas informações de segurança resultarem em mudanças significativas na avaliação de risco/benefício, o PIS e o formulário de consentimento serão revisados ​​e/ou alterados de acordo. Os participantes serão informados de que, conforme definido pela Estrutura de Política do Reino Unido para Pesquisa em Saúde e Assistência Social, toda a documentação será armazenada por um período mínimo de 20 anos no final do estudo.

Tamanho da amostra Diretrizes consensuais do TCPE recomendam que o VO2pico seja usado para avaliar a capacidade de exercício. Os investigadores requerem 28 participantes [alfa=0,05; 1-beta=0,9], com base na intervenção experimental aumentando o VO2pico (a partir da própria linha de base de cada indivíduo) no mesmo grau que o treinamento de exercícios de alta intensidade (que aumenta o VO2pico em 0,51 l·min-1; 95% ci: 0,43 a 0,60 l min-1, SD 0,9) . O tamanho da amostra permite uma taxa de abandono de 10% por grupo.

Randomização Os participantes são designados aleatoriamente (1:1) por randomização em bloco para receber estimulação ativa ou simulada primeiro para garantir um equilíbrio no tamanho da amostra entre os grupos ao longo do tempo (Power Analysis & Sample Size (PASS) 2021, Utah, EUA). A randomização é realizada uma semana antes da primeira intervenção, com um tamanho de bloco aleatório de quatro. Uma sequência de randomização é criada por um bioestatístico que não participou da implementação ou análise estatística do ensaio. A ocultação de alocação é obtida por meio de envelopes selados, opacos e numerados sequencialmente.

Preconceito/cegamento Os participantes e investigadores não têm conhecimento das alocações de tratamento durante a coleta e análise de dados. Os participantes e investigadores não conseguem ver as configurações do dispositivo. Os participantes são instruídos pelos investigadores que a estimulação é imperceptível após a determinação da dose prescrita. Os participantes e investigadores também são mascarados para os dados do Holter, que serão analisados ​​off-line por um estatístico de estudo independente, não envolvido com o recrutamento de pacientes/aplicação do dispositivo, que é mascarado para as alocações de tratamento. As intervenções são realizadas no mesmo horário do dia para minimizar a possível influência das variações circadianas.

Coleta de dados Os dados clínicos serão registrados. Os dados do TCPE serão extraídos do software do cicloergômetro (Zan, nSpire). Os dados de frequência cardíaca serão analisados ​​usando o Kubios HRV Premium [versão 3.5.0]. O plasma será armazenado a -80ºC tendo sido obtido após os dois períodos de intervenção para análises exploratórias de biomarcadores relacionados à ativação autonômica. Esses dados serão coletados por um membro da equipe de pesquisa não envolvido com a administração das intervenções e analisados ​​por um membro independente da equipe de pesquisa - ambos serão mascarados para as alocações de tratamento. Os dados serão inseridos eletronicamente em um banco de dados seguro (REDCAP).

Análise estatística As análises serão conduzidas usando o princípio de intenção de tratar, onde todos os participantes com um resultado registrado são analisados ​​de acordo com o grupo de tratamento para o qual foram randomizados. As características basais dos participantes serão apresentadas e estratificadas de acordo com a alocação do tratamento. O resultado primário (mudança absoluta no VO2pico) será analisado usando análise de variância de medidas repetidas (alocação da intervenção x período da intervenção) (antes versus depois da TAN/simulação). Para desfechos secundários, frequência cardíaca, TCPE, dados de VFC e níveis plasmáticos de acetilcolina serão comparados em cada grupo usando análise de variância de medidas repetidas. Também será realizada análise de sensibilidade para variáveis ​​que possam afetar a capacidade de exercício e/ou medidas autonômicas. O nível de significância será fixado em 0,05. Um plano de análise estatística completo será desenvolvido antes da análise e no final do estudo.

Gerenciamento de ensaios/monitoramento de dados A organização patrocinadora é a Queen Mary University of London (QMUL). A gestão diária do estudo será coordenada por um grupo de gestão do estudo composto pelo Investigador Chefe e sua equipe de apoio. Um comitê de estudo independente supervisionará o estudo, incluindo a avaliação da segurança da intervenção, revisão de novas evidências externas relevantes e monitoramento da condução geral do estudo. Este comitê consiste em um ensaio clínico independente, um representante leigo e um presidente independente.

Eventos adversos pré-especificados e quaisquer outros eventos adversos diretamente relacionados à intervenção do estudo serão registrados.

Confidencialidade As informações relacionadas aos participantes serão mantidas em sigilo e gerenciadas de acordo com a Lei de Proteção de Dados (Reino Unido), NHS Caldecott Principles (Reino Unido), a Estrutura de Governança de Pesquisa para Saúde e Assistência Social (Reino Unido) e as condições de Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa , ou legislação ou aprovações correspondentes para um determinado país ou site participante. O investigador principal manterá em sigilo absoluto os documentos do estudo (p. formulários de consentimento por escrito) e confidencialidade.

Discussão A capacidade de exercício serve como um excelente prognóstico pré-operatório da capacidade de um indivíduo lidar com os processos fisiológicos (e fisiopatológicos) subjacentes ao envelhecimento. Estudos experimentais em animais e dados de desempenho de exercícios em humanos mostraram que o tônus ​​vagal intacto aumenta a capacidade de exercício. No entanto, a lesão tecidual aguda e a inflamação sistêmica interrompem o controle autonômico. Este estudo de prova de conceito visa demonstrar a segurança, viabilidade e eficácia da TAN no aumento da aptidão cardiopulmonar em conjunto com alterações autonômicas que são mecanisticamente associadas à modulação favorável da capacidade de exercício. Esses dados de voluntários saudáveis ​​podem oferecer informações importantes sobre a reabilitação funcional potencialmente acelerada.

Dados experimentais indicam que a atividade vagal cardíaca é um determinante direto da capacidade de exercício. A disfunção autonômica persistente prejudica diretamente a aptidão cardiopulmonar e, portanto, a massa e força muscular; os principais determinantes da recuperação funcional não podem ser aumentados. Além disso, a interrupção dos mecanismos imunorreguladores autonômicos promove um estado pró-inflamatório pelo qual os mecanismos que controlam a resolução da inflamação são suprimidos. O desenvolvimento e a persistência da disfunção autonômica, portanto, prejudicam diretamente a aptidão cardiopulmonar e a reabilitação. Portanto, indivíduos com alto risco de morbidade e mortalidade são caracterizados por tônus ​​vagal reduzido e recuperação lenta da frequência cardíaca após exercícios incrementais.

Estudos de neuromodulação autonômica não invasiva conduzidos em voluntários saudáveis ​​são suscetíveis a vieses. Os investigadores utilizaram um crossover aberto duplo-cego. design controlado randomizado para abordar essas questões. Embora os participantes tenham níveis variados de condicionamento físico antes do estudo, cada indivíduo serve como seu próprio controle. O uso de um dispositivo designado de estimulação simulada é fundamental para minimizar os vieses do participante e do investigador. Estudos muito mais invasivos recrutaram pacientes com sucesso em testes nos quais procedimentos simulados serviram como controle-chave em cirurgias ortopédicas cardíacas e não cardíacas.

A avaliação dos efeitos da TAN na capacidade de exercício em voluntários saudáveis ​​é amplamente generalizável para a população em geral. Desde que os investigadores possam confirmar neste cenário que as alterações autonômicas após TAN ocorrem medindo a VFC, o dispositivo não invasivo de baixo custo usado sugere uma relação risco-benefício potencial muito baixa. A revisão sistemática identificou parâmetros de estimulação do TAN que alteram a VFC, embora não haja certeza de que possa haver limites mínimos para a duração e/ou intensidade necessária para ser clinicamente eficaz. No entanto, um período de 30 minutos de estimulação tragal diária não foi associado a nenhum evento adverso importante.