胎児の発育制限における神経保護のための出生前メラトニン補給 (PROTECTMe)
重度の早産胎児発育制限の設定における、母親の出生前メラトニン補給が幼児期の神経発達転帰に及ぼす影響を評価するための三重盲検無作為化並行群プラセボ対照試験
胎児発育制限 (FGR) は、毎年 20,000 人のオーストラリアの妊娠に影響を与える重大な健康問題です。 FGR が検出されないことは、死産の主要なリスク要因の 1 つですが、FGR は子供の短期的および長期的な健康状態に重大な障害を引き起こす可能性もあります。
これは早産の主要な危険因子であり、認知および行動障害および脳性麻痺の根底にある神経発達損傷への認識された原因経路です。 現在の産科ケアは、成長が制限された胎児の検出と、出産のタイミングを導くための胎児の健康状態の超音波評価に焦点を当てています。 このアプローチは、早産のリスクを最小限に抑えるために出産時の胎児の在胎週数を最大化すると同時に、死産の可能性を減らすために胎児を時間通りに出産することを目指しています。 現在、成長制限の設定で胎児の健康を最大化し、子宮内低酸素による出生前に獲得した脳損傷の頻度を最小限に抑えることができる治療法は存在しません。
この三重盲検、無作為化、並行群、プラセボ対照試験は、メラトニンが胎児の脳を保護し、神経発達転帰の改善につながるかどうかを判断するために、早期発症の重度の FGR の設定で出生前に母親のメラトニンまたはプラセボの補給を行います。
調査の概要
詳細な説明
FGR の検出に続いて、臨床ケアの現在の目標は、胎児の健康状態の評価と胎盤機能不全への生理的適応の証拠に集中しています。 この情報は、必要に応じてステロイドの投与時期と、死産の可能性を最小限に抑えるための分娩計画の指針となります。 硫酸マグネシウムは、胎盤機能不全および低酸素症の状況で胎児の脳の発達を改善することが示されている唯一の利用可能な治療法です. 硫酸マグネシウムは、低酸素環境でグルタミン酸の放出を減少させることで機能し、低酸素脳損傷を最小限に抑える可能性があります. その後の脳性麻痺のリスクを約 30% 減少させるようです。 ただし、硫酸マグネシウムは出生直前の数時間にのみ使用されますが、FGR の潜在的な脳損傷のかなりの割合は、おそらく数日前から数週間にわたって発生します. 出生の数週間前に母親が投与する安全なサプリメントの使用を開始すると、胎盤機能不全の状況で未熟児が直面する合併症を軽減する上で、さらに大きな利点が得られる可能性があります.
メラトニン (5-メトキシ-N-アセチルトリプタミン) は、主にヒトの松果体によって産生される内因性の脂溶性ホルモンです。 日光に反応した神経内分泌制御により、概日および季節のタイミングの手がかりを提供します。 そのため、メラトニンの分泌は日中は比較的低く、午後半ばから合成と分泌が指数関数的に増加し、真夜中にピークに達します.
タイミングの手がかりに加えて、メラトニンは強力な抗酸化物質であり、酸素フリーラジカル、特に非常に有害なヒドロキシルラジカルの直接的なスカベンジャーとして、またグルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオンレダクターゼ、スーパーオキシドジスムターゼなどの抗酸化酵素のアップレギュレーションを介して間接的に作用します。カタラーゼ。 メラトニンの代謝産物は、さらなる抗酸化効果を提供します。
メラトニンは、胎盤と血液脳関門を自由に通過するため、妊娠中の胎児の神経保護剤として使用する魅力的な治療法です. また、既知の悪影響がなく、優れた安全性プロファイルを備えています。 胎盤はメラトニンの受容体を発現するため、メラトニンは胎盤の虚血再灌流障害によって生じる酸化ストレスから保護する可能性があります。
メラトニンは、人間の生殖に関連するいくつかの臨床試験で、さまざまな目的で研究されています. ただし、胎児の神経保護におけるメラトニンの役割を評価するランダム化試験は完了していません。 メラトニンは、卵母細胞の品質が体外受精 (IVF) の成功に不可欠な生殖補助技術で評価されています。 メラトニンとミオイノシトールは、卵胞液に含まれる 2 つの化合物で、卵母細胞の成熟と質に重要です。 田村ら。 (2008 年) と Rizzo ら。 (2010 年に) 彼らはそれぞれ 2 ミリグラム (mg) と 3 mg のメラトニンで患者を共同治療した臨床研究を実施しました. 田村らの患者。研究では、前回の月経周期の 5 日目から採卵日までメラトニンが投与されました。 どちらの研究でも、卵母細胞の質が改善されたことが明らかになりましたが、妊娠率が上昇する傾向は統計的有意性に達しませんでした。 Unferらによって行われた研究。 2011年、新しいIVFサイクルの開始時に、以前のIVFサイクルで妊娠できなかった女性に、1日あたり2gのミオイノシトール、200µgの葉酸、および3mgのメラトニンを3か月間投与しました. この治療により合計 13 人の妊娠が得られ、そのうち 9 人は超音波検査で確認され、4 人は自然流産を受けました。 治療は、体外受精サイクルの完了後、妊娠中から出産まで継続されました。 治療は、卵母細胞の質の向上と妊娠の成功に関連していました。 メラトニンで治療された妊娠から生まれたすべての赤ちゃんは、異常のない健康な状態でした.
メラトニンの母体から胎児への移行を評価するために、岡谷らによる研究が行われました。 1998年、計画された帝王切開の1～4時間前に、満期産（妊娠37～40週）の33人の女性に3mgのメラトニンを単回経口投与した. メラトニンのレベルは、母体の静脈血と臍帯静脈および動脈血で評価されました。 経膣分娩で出産した合計 12 人の健康な妊婦をコントロールとして使用しました。 メラトニンの投与により、胎児の血清レベルが急速に (20 倍) 上昇しました。 メラトニンの母体と胎児の血清レベルに差はなく、母体から胎児へのメラトニンの迅速かつ無制限の移行が示唆されました.
同じ研究者は、メラトニンが抗酸化酵素をアップレギュレートできるかどうかをテストしました. 妊娠中絶の 12 時間前 (妊娠 7 週から 9 週の間) に、47 人の妊婦にメラトニン 6mg を経口投与しました。 抗酸化酵素グルタチオンペルオキシダーゼの有意な増加が、処置後に得られた絨毛膜ホモジネートで観察され、子癇前症、FGR、および胎児低酸素症に見られる活性酸素種によって引き起こされる損傷に対して、メラトニンが間接的な保護を提供する可能性があるという結論に至りました。
この試験で使用される用量は、子癇前症に対するメラトニンの臨床試験からのデータに基づいており、1日あたり30mgが母親と赤ちゃんにとって安全であり、明らかな悪影響はありません. 達成されたメラトニンの静脈臍帯血濃度は、1日あたり8mgと30mgのメラトニンを摂取した母親の間で変化がありませんでした（メラトニン濃度〜2100pg / mL）. ヒツジモデルの情報によると、この臍帯血濃度は神経保護に十分であると思われます。 しかし、胎盤床内で達成された酸化ストレスの減少の程度は、1日あたり8mgのメラトニンを摂取した母親の方が少なかった. そのため、1 日あたり 30 mg という高用量で臨床的に有意な結果が得られる可能性が高いと感じられました。
調査チームは、メラトニン補給が複数の抗酸化および抗炎症効果を発揮し、FGRのヒツジモデルの胎児脳内の酸化ストレスと脂質過酸化の大幅な減少につながることを示しました. この研究は、メラトニンが存在しない場合、胎児の脳内の脂質過酸化が重大な白質の髄鞘形成不全と軸索損傷を引き起こし、子羊の神経学的機能の障害を引き起こすことを示しました. 損傷は、メラトニン補給にさらされた人々で完全に改善され、構造的な脳損傷は見られず、神経発達の結果は正常化されました.
その結果、小さな (n=12) 第 1 相試験が Monash Health で実施され、1 日あたり 8mg のメラトニンで重度の FGR に冒された妊娠を補完しました。 メラトニンの使用は忍容性が高く、悪影響は見られませんでした. 胎盤脂質過酸化の程度の減少が見られた(n=6)。
早期発症 FGR は、早産の重大な胎児リスクを伴います。 診断後、分娩が必要な赤ちゃん
FGR乳児の約97％が生まれます
メラトニンの最も一般的な副作用は、頭痛、めまい、吐き気、眠気です。 メラトニンは、良性ではあるが睡眠メカニズムへの積極的な影響を除けば、神経系または血管系に急性の薬理学的影響を与えません. 最大 800 mg/kg の非常に高用量のメラトニンを動物に安全に投与しても、死亡することはありませんでした。つまり、致死量の中央値は確立できませんでした。 ヒトでは、最大10gのメラトニンを毎日高用量で長期投与しても、皮膚の潮紅、腹部痙攣、下痢、明暗点、および片頭痛の孤立した症例を除いて、毒性は発生しませんでした.
1日1gのメラトニンの長期摂取は、主観的な眠気のみを引き起こしましたが、目、肝臓、腎臓、骨髄に毒性を引き起こしませんでした. オランダで実施された第 II 相臨床試験では、1,400 人の女性が 4 年間にわたって夜間に 75 mg のメラトニンを投与されましたが、副作用は報告されていません.
妊娠中のメラトニン使用の安全性は、妊娠初期の Sprague-Dawley ラットで 1 ～ 200 mg/kg/日の範囲の用量で調査され、出生前死亡率、胎児の体重、または胎児の健康に関するその他の指標には影響しませんでした。 高用量で見られた母体の悪影響には、軽度の鎮静、母体の体重増加の減少、食物摂取量の減少が含まれていました。 この研究は、母体および胎児の無毒性量 (NOAEL) を決定しようとしました。 NOAEL は、特定の物質が、適切な対照集団と比較して、暴露集団における悪影響の頻度または重症度を統計的または生物学的に有意に増加させない暴露レベルです。 この試験における母体の NOAEL は 100mg/kg/日であることが判明し、胎児の NOAEL は母体に投与された場合に 200mg/kg/日以上と確立された。 母体で観察された最低有害影響レベルの毒性は、200mg/kg/日でした。 上記の情報を踏まえて、オーストラリア治療用品管理局 (TGA) は、メラトニンを妊娠カテゴリー B3 分類に割り当てました。
研究者は最近、妊娠中のメラトニン補給を使用した第 1 相試験 (NCT01695070) と、この試験で提案されたのと同じ用量を使用した子癇前症の女性の臨床試験 (ACTRN12613000476730) を完了しました。母親、胎児、または新生児で確認されています。
PROTECT Me は、多施設、三重盲検、無作為化、並行群間、プラセボ対照試験を目指しています。 この治験は、Monash Health によって実施および調整されます。
オーストラリアとニュージーランドの他の周産期病院は、これまでのところ試験への参加に同意しています。 各センターは、現地の募集を監督する現地調査員 +/- 研究者を指名します。
必要なサンプルサイズは、メラトニン補給が生存者の神経発達転帰に臨床的に関連する違いをもたらすかどうかを検出するために計算されています. Bayley-IV 認知スケールの 4 ～ 5 商ポイントの増加は、以前に健康政策の変更を推進するのに十分臨床的に意味があると見なされていました。 検出力分析は、グループあたり 69 人の参加者が、比較のために両側 T 検定を使用して、検出力 90%、アルファ レベル 0.05 で、2 つのグループ間で 5 ポイントの Bayley-IV 認知スコアの差を検出できることを示しています。 . これは、標準偏差を 9 と仮定しており、平均して、成長が制限された乳児の認知スコアは、健康な早産児よりも 5 ポイント低く、健康な満期産児よりも 8 ポイント低いことが示されています。 通常、Bayley IV スコアの標準偏差は 15 ですが、FGR 集団ではばらつきの減少が見られ、これがここで使用される標準偏差に影響を与えています。 早発性 FGR を合併した妊娠では、周産期死亡率が一般的に 15% まで観察されます。 15% の周産期損失率を考慮すると、さらに 44 人の女性が募集されます。 フォローアップ率がさらに 5% 低下すると仮定すると、調査員はさらに 14 人の参加者を募集することを目指します。
この試験は、メラトニンの影響が妊娠期間によって異なるかどうかを評価することも目的としています. したがって、早期発症FGRが特定されたものを比較するためにサブ分析が行われます
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Kirsten Palmer, PhD
- 電話番号：+61 3 9594 5145
- メール：kirsten.palmer@monash.edu
研究場所
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New South Wales
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Camperdown、New South Wales、オーストラリア、2050
- 募集
- Royal Prince Alfred
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コンタクト：
- Sumathi Rajendran
- 電話番号：+61 02 9515 6079
- メール：sumathirajendran@gmail.com
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Newcastle、New South Wales、オーストラリア、2305
- 募集
- John Hunter Hospital
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コンタクト：
- Craig Pennell, PhD
- 電話番号：(0) 421 941 570
- メール：Craig.Pennell@newcastle.edu.au
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コンタクト：
- Tegan Grace, PhD
- 電話番号：02 4042 0345
- メール：tegan.Grace@newcastle.edu.au
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Queensland
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South Brisbane、Queensland、オーストラリア、4101
- 募集
- Mater Misericordiae
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コンタクト：
- Sailesh Kumar
- 電話番号：+617 3163 8844
- メール：sailesh.kumar@mater.uq.edu.au
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Southport、Queensland、オーストラリア、4215
- 募集
- Gold Coast University Hospital
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コンタクト：
- Fabricio Da Costa
- 電話番号：+61 481 721 614
- メール：fabricio.dasilvacosta@health.qld.gov.au
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South Australia
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North Adelaide、South Australia、オーストラリア、5006
- 募集
- Women's and Children's Hospital
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コンタクト：
- Alice Robinson
- 電話番号：+61 8 8161 7000
- メール：Alice.Robinson@sa.gov.au
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コンタクト：
- Bronni Simpson, PhD
- 電話番号：+61 478 257 621
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Victoria
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Clayton、Victoria、オーストラリア、3168
- 募集
- Monash Health
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コンタクト：
- Kirsten R Palmer, PhD
- 電話番号：+61 3 9594 5145
- メール：kirsten.Palmer@monash.edu
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コンタクト：
- Anthony Nisi, BSc
- 電話番号：+61 03 9594 5390
- メール：scs-protectme@monash.edu
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Heidelberg、Victoria、オーストラリア、3084
- 募集
- Mercy Hospital
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コンタクト：
- Susan Walker
- 電話番号：+61 3 8458 4381
- メール：spwalker@unimelb.edu.au
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Parkville、Victoria、オーストラリア、3052
- 募集
- Royal Women's Hospital
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コンタクト：
- Clare Whitehead
- 電話番号：+61 447 350 293
- メール：clarew@unimelb.edu.au
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Saint Albans、Victoria、オーストラリア、3021
- 募集
- Joan Kirner Hospital
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コンタクト：
- SuLynn Khong
- メール：SuLynn.Khong@wh.org.au
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Auckland、ニュージーランド、2025
- 募集
- Middlemore Hospital
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コンタクト：
- Chris McKinlay
- 電話番号：+64 274725099
- メール：c.mckinlay@auckland.ac.nz
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Auckland、ニュージーランド、1023
- 募集
- Auckland Hospital
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コンタクト：
- Katie Groom
- 電話番号：+64 9 923 9823
- メール：k.groom@auckland.ac.nz
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Wellington、ニュージーランド、6021
- 募集
- Wellington Regional Hospital
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コンタクト：
- Sally J Gundersen, PhD
- 電話番号：+64 4 385 5999
- メール：Sally.Gundersen@ccdhb.org.nz
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- シングルトン妊娠
次のように定義される重度の胎児発育制限：
- Westerway et al から改作された提供されたチャートによると、妊娠期間の腹囲≤3センタイル。また
腹囲
- 子宮動脈 (拍動指数が 95 センタイル以上上昇)
- 臍帯動脈（拍動指数≧95センタイルまたは拡張末期血流の欠如/逆流）
- 23+0 - 31+6 週の妊娠を確認
- 18歳以上
- 英語を理解します
除外基準:
- 既知の染色体、主要な構造異常、または胎児の発育制限の胎盤以外の原因を有する胎児
- 即時出産を必要とする妊娠（例： 静脈管にA波がない、終末前のCTGまたは生物物理学的プロファイル）
- 酸化ストレスに影響を与える医薬品または栄養補助食品が試験介入である別の臨床試験での共同募集。
- 現在処方されているフルボキサミン
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：プラセボ
有効成分を含まない、1 日 3 回投与される有効成分を含まないプラセボ錠剤。
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外観はメラトニン錠剤と同じですが、有効成分を含まない錠剤を 1 日 3 回投与します。
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アクティブコンパレータ：メラトニン
10mg メラトニン錠剤、1 日 3 回投与 (1 日あたりの合計 30mg の 1 日用量)
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メラトニン 10 mg 錠剤は、1 日 3 回、1 日最大 30 mg まで投与されます
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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早期発症FGRの生存者における生後2年での神経発達パフォーマンス。
時間枠：24 ～ 36 か月の補正年齢
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主要転帰は、Bayley-IV 認知スコアの 5 ポイント以上の変化によって識別されます。
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24 ～ 36 か月の補正年齢
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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妊娠中のメラトニン使用による患者報告の副作用および有害事象の発生率
時間枠：無作為化から出生時の治験薬の中止まで、最大 18 週間評価されます。
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腹部のけいれん、紅潮、片頭痛、胃腸障害の症状など、経験した母体の副作用プロファイル。
これは、治療中に完成した患者の投薬日誌から収集され、報告された副作用は発生率 (% 患者) として表されます。
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無作為化から出生時の治験薬の中止まで、最大 18 週間評価されます。
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妊娠中のメラトニン使用による日中の眠気を報告した患者の発生率
時間枠：無作為化から出生時の治験薬の中止まで、最大 18 週間評価されます。
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患者の完全な投薬日記から得られた眠気の母体症状は、平均傾眠スコア（スケール1〜10）として表されます。
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無作為化から出生時の治験薬の中止まで、最大 18 週間評価されます。
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メラトニン補給による母体の終末器官性能の変化率
時間枠：介入前から介入開始後2週間まで
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試験投薬の開始前および開始後に行われる血液学的および生化学的調査は、母体の末端器官機能、特に腎機能および肝機能の変化率を評価するために使用されます。
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介入前から介入開始後2週間まで
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胎児の成長に対するメラトニンの影響
時間枠：無作為化から出産まで、最大17週間
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推定される胎児の成長（グラム）に対するメラトニンの出生前の使用は、出生までの試験募集に続いて隔週で行われる超音波バイオメトリパラメータを使用して評価されます。
妊娠中の胎児の成長の軌跡は、プラセボ群と比較されます。
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無作為化から出産まで、最大17週間
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胎児胎盤ドップラーに対するメラトニンの影響
時間枠：無作為化から出産まで、最大17週間評価
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胎児胎盤ドップラーでのメラトニンの出生前使用は、出生までの試行募集に続いて隔週で行われました。
異常な胎児胎盤ドップラー指数の発生率は、妊娠期間に応じて報告されます
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無作為化から出産まで、最大17週間評価
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Kirsten Palmer, PhD、Monash University & Monash Health
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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