Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Prenatální suplementace melatoninu pro neuroprotekci při omezení růstu plodu (PROTECTMe)

3. června 2025 aktualizováno: Dr Kirsten R. Palmer, Monash University

Trojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami k posouzení dopadu mateřských předporodních suplementací melatoninu na výsledky neurovývoje v raném dětství při závažném omezení předčasného růstu plodu

Omezení růstu plodu (FGR) je významným problémem zdravotní péče, který každoročně postihuje 20 000 australských těhotenství. Nedetekovaná FGR je jedním z klíčových rizikových faktorů pro mrtvé narození, ale FGR může také způsobit významné zhoršení krátkodobých a dlouhodobých zdravotních výsledků dítěte.

Je to hlavní rizikový faktor pro předčasný porod a je uznávanou kauzální cestou k neurovývojovému poškození, které je základem kognitivního a behaviorálního poškození a mozkové obrny. Současná porodnická péče je zaměřena na detekci plodu s omezeným růstem a následné ultrazvukové hodnocení stavu plodu, aby bylo možné určit načasování porodu. Tento přístup se snaží maximalizovat gestační věk plodu při porodu, aby se minimalizovalo riziko předčasného porodu, a zároveň porodit plod včas, aby se snížila pravděpodobnost mrtvého porodu. V současné době neexistují žádné terapie, které by mohly maximalizovat pohodu plodu v podmínkách omezení růstu a minimalizovat frekvenci předporodně získaného poranění mozku v důsledku hypoxie in-utero.

Tato trojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami bude podávat matce melatonin nebo suplementaci placeba předporodně v podmínkách časného nástupu těžké FGR, aby se zjistilo, zda melatonin může CHRÁNIT mozek plodu a vést ke zlepšení výsledků neurologického vývoje.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Po detekci FGR se současné cíle v klinické péči soustřeďují na hodnocení fetální pohody a důkaz fyziologické adaptace na placentární insuficienci. Tyto informace řídí načasování steroidů, pokud jsou indikovány, a plánování porodu, aby se minimalizovala pravděpodobnost mrtvého porodu. Síran hořečnatý je jedinou dostupnou terapií, která prokazatelně zlepšuje vývoj mozku plodu při placentární insuficienci a hypoxii. Síran hořečnatý působí prostřednictvím snížení uvolňování glutamátu v hypoxickém prostředí, což pravděpodobně minimalizuje hypoxické poškození mozku. Zdá se, že snižuje riziko následné dětské mozkové obrny přibližně o 30 %. Síran hořečnatý se však používá pouze v hodinách bezprostředně před narozením, zatímco významná část základního poranění mozku u FGR se pravděpodobně vyskytuje během předchozích dnů až týdnů. Použití bezpečného, ​​mateřsky podávaného doplňku započatého v týdnech před porodem by mohlo poskytnout další významné výhody při snižování komplikací, kterým čelí předčasně narozené děti při placentární insuficienci.

Melatonin (5-methoxy-N-acetyltryptamin) je endogenní hormon rozpustný v tucích produkovaný primárně epifýzou u lidí. Poskytuje cirkadiánní a sezónní časové podněty díky neuroendokrinní kontrole v reakci na denní světlo. Jako taková je sekrece melatoninu během dne relativně nízká, přičemž exponenciální nárůst syntézy a sekrece nastává od poloviny odpoledne a vrcholí o půlnoci.

Kromě načasování je melatonin silným antioxidantem, který působí jako přímý lapač volných kyslíkových radikálů, zejména vysoce škodlivých hydroxylových radikálů, a nepřímo prostřednictvím up-regulace antioxidačních enzymů včetně glutathionperoxidázy, glutathion-reduktázy, superoxiddismutázy a kataláza. Metabolity melatoninu poskytují další antioxidační účinek.

Melatonin je přitažlivá léčba pro použití jako fetální neuroprotektivum v těhotenství, protože volně prochází placentou a hematoencefalickou bariérou. Má také vynikající bezpečnostní profil bez známých nežádoucích účinků. Placenty exprimují receptory pro melatonin, a tak melatonin může chránit před oxidačním stresem generovaným ischemicko-reperfuzním poškozením placenty.

Melatonin byl studován v několika klinických studiích týkajících se lidské reprodukce a pro různé účely. Nebyla však dokončena žádná randomizovaná studie hodnotící roli melatoninu v neuroprotekci plodu. Melatonin byl hodnocen v technologii asistované reprodukce, kde je kvalita oocytů životně důležitá pro úspěch in-vitro fertilizace (IVF). Melatonin a myo-inositol jsou dvě sloučeniny nacházející se ve folikulární tekutině, které jsou důležité pro zrání a kvalitu oocytů. Tamura a kol. (v roce 2008) a Rizzo et al. (v roce 2010) provedli klinické studie, kde společně léčili pacienty 2 miligramy (mg) a 3 mg melatoninu. Pacienti v Tamura et al. studie dostávali melatonin od pátého dne předchozího menstruačního cyklu do dne odběru oocytů. Obě studie odhalily zlepšenou kvalitu oocytů, ale tendence ke zvýšení míry těhotenství nedosáhla statistické významnosti. Studie provedená Unferem a kol. v roce 2011 podávala 2 g myo-inositolu, 200 µg kyseliny listové plus 3 mg melatoninu denně po dobu 3 měsíců ženám, kterým se nepodařilo otěhotnět v předchozích cyklech IVF, na začátku nového cyklu IVF. Výsledkem této léčby bylo celkem 13 těhotenství, z nichž 9 bylo potvrzeno ultrasonograficky a 4 podstoupily spontánní potrat. Léčba pokračovala po dokončení cyklu IVF, během těhotenství až do porodu. Léčba byla spojena s kvalitnějšími oocyty a úspěšnějšími těhotenstvími. Všechny děti, které se narodily z těhotenství léčených melatoninem, byly ve zdravém stavu bez abnormalit.

Pro hodnocení přenosu melatoninu z matky na plod byla provedena studie Okataniho et al. v roce 1998 podala jednorázovou perorální dávku 3 mg melatoninu 33 ženám v termínu (37-40 týdnů těhotenství) 1 až 4 hodiny před plánovaným císařským řezem. Hladiny melatoninu byly hodnoceny v mateřské žilní krvi a pupečníkové žilní a arteriální krvi. Jako kontroly sloužilo celkem 12 zdravých těhotných žen narozených vaginálním porodem. Podávání melatoninu vedlo k rychlému (20násobnému) zvýšení fetálních sérových hladin. Nebyly žádné rozdíly mezi sérovými hladinami melatoninu u matky a plodu, což naznačuje rychlý a neomezený přenos melatoninu z matky na plod.

Stejní výzkumníci testovali, zda melatonin může up-regulovat antioxidační enzymy. Ne déle než 12 hodin před dobrovolným ukončením těhotenství (mezi 7. a 9. týdnem těhotenství) byla perorálně podána dávka 6 mg melatoninu 47 těhotným ženám. Významné zvýšení antioxidačního enzymu glutathionperoxidázy bylo pozorováno v choriových homogenátech získaných po zákroku, což vedlo k závěru, že melatonin může poskytovat nepřímou ochranu proti poškození způsobenému reaktivními formami kyslíku, jak je vidět u preeklampsie, FGR a fetální hypoxie.

Dávka použitá v této studii je založena na údajích z klinické studie melatoninu pro preeklampsii, která ukazuje, že 30 mg denně bylo bezpečné pro matku a dítě bez jakýchkoli zjevných nežádoucích účinků. Dosažené koncentrace melatoninu v žilní pupečníkové krvi se nezměnily mezi matkou, která dostávala 8 mg a 30 mg melatoninu denně (koncentrace melatoninu ~2100 pg/ml). Tato koncentrace v pupečníkové krvi by se zdála dostatečná pro neuroprotekci podle informací na modelech ovcí. Stupeň snížení oxidačního stresu dosažený v placentárním lůžku byl však nižší u matek, které dostávaly 8 mg melatoninu denně. Jako takový se domníval, že vyšší dávka 30 mg denně s větší pravděpodobností dosáhne klinicky významného výsledku.

Výzkumný tým ukázal, že suplementace melatoninu má četné antioxidační a protizánětlivé účinky, což vede k významnému snížení oxidačního stresu a peroxidace lipidů v mozku plodu na ovčím modelu FGR. V nepřítomnosti melatoninu tato studie ukázala, že peroxidace lipidů v mozku plodu vedla k významné hypomyelinizaci bílé hmoty a poškození axonů, což způsobilo zhoršenou neurologickou výkonnost u jehňat. Zranění bylo zcela zmírněno u těch, kteří byli vystaveni suplementaci melatoninu, bez pozorovaného strukturálního poškození mozku a normalizovaly se výsledky neurovývoje.

V důsledku toho byla v Monash Health provedena malá (n=12) studie fáze 1, která doplňovala těhotenství postižená těžkou FGR dávkou 8 mg melatoninu denně. Užívání melatoninu bylo dobře tolerováno bez pozorovaných nežádoucích účinků. Bylo pozorováno snížení stupně peroxidace placentárních lipidů (n=6).

FGR s časným nástupem s sebou nese významná fetální rizika předčasného porodu. Po diagnóze ty děti vyžadující porod

S přibližně 97 % narozených dětí FGR

Nejčastějšími vedlejšími účinky melatoninu jsou bolesti hlavy, závratě, nevolnost a ospalost. Melatonin nemá žádné akutní farmakologické účinky na nervový nebo cévní systém, kromě jeho benigního, ale aktivního vlivu na spánkové mechanismy. Extrémně vysoké dávky až 800 mg/kg melatoninu byly bezpečně podávány zvířatům bez úmrtí, což znamená, že nebylo možné stanovit střední letální dávku. U lidí dlouhodobá léčba vysokými denními dávkami až 10 g melatoninu nezpůsobila žádnou toxicitu s výjimkou ojedinělých případů zrudnutí kůže, břišních křečí, průjmu, scotoma lucidum a migrény.

Dlouhodobé požívání 1 g melatoninu denně způsobilo pouze subjektivní ospalost, ale nevyvolalo žádnou toxicitu v očích, játrech, ledvinách a kostní dřeni. V klinické studii fáze II provedené v Nizozemsku bylo 1400 ženám podáváno 75 mg melatoninu na noc po dobu 4 let bez hlášených vedlejších účinků.

Bezpečnost užívání melatoninu v těhotenství byla zkoumána u raně březích potkanů ​​Sprague-Dawley v dávkách v rozmezí od 1 do 200 mg/kg/den a neovlivnila prenatální úmrtnost, tělesnou hmotnost plodu ani jiná měřítka fetální pohody. Nežádoucí účinky na matku pozorované při vysokých dávkách zahrnovaly mírnou sedaci, snížený přírůstek hmotnosti matky a snížený příjem potravy. Tato studie se snažila určit hladinu bez nepříznivých účinků na matku a plod (NOAEL). NOAEL je úroveň expozice, kdy konkrétní látka statisticky nebo biologicky významně nezvyšuje frekvenci nebo závažnost nepříznivých účinků u exponované populace ve srovnání s vhodnou kontrolní populací. V této studii bylo zjištěno, že mateřská NOAEL byla 100 mg/kg/den, fetální NOAEL byla stanovena na ≥200 mg/kg/den při podávání matce. Nejnižší pozorovaná hladina toxicity u matky byla 200 mg/kg/den. S výše uvedenými informacemi v kontextu, Australian Therapeutic Goods Administration (TGA) přidělil melatoninu klasifikaci těhotenství kategorie B3.

Výzkumníci nedávno dokončili studii fáze 1 (NCT01695070) s použitím suplementace melatoninu v těhotenství, stejně jako klinickou studii u žen s preeklampsií (ACTRN12613000476730) s použitím stejné dávky, jaká byla navržena pro tuto studii, a do dnešního dne neměly žádné nežádoucí účinky. identifikované u matky, plodu nebo novorozence.

PROTECT Me si klade za cíl být multicentrickou, trojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studií s paralelními skupinami. Tato zkouška bude provedena a koordinována společností Monash Health.

Ostatní perinatální nemocnice v Austrálii a na Novém Zélandu zatím souhlasily s připojením se k soudu. Každé centrum nominuje místního vyšetřovatele +/- výzkumníka, který bude dohlížet na místní nábor.

Požadovaná velikost vzorku byla vypočtena pro zjištění, zda suplementace melatoninu poskytuje klinicky relevantní rozdíl ve výsledcích neurovývoje mezi přeživšími. Zvýšení o 4-5 kvocientových bodů v Bayley-IV kognitivní škále bylo považováno za dostatečně klinicky smysluplné, aby dříve vedlo ke změnám ve zdravotní politice. Analýza síly ukazuje, že 69 účastníků na skupinu umožní zjistit rozdíl v Bayley-IV kognitivním skóre 5 bodů mezi těmito dvěma skupinami, se silou 90 % a hladinou alfa 0,05, za použití 2stranného T testu pro srovnání. . To předpokládá standardní odchylku 9 a že v průměru bylo prokázáno, že dítě s omezeným růstem má kognitivní skóre o 5 bodů nižší než zdravé předčasně narozené dítě a o 8 bodů nižší než zdravé donošené dítě. Skóre Bayley IV má typicky směrodatnou odchylku 15, avšak v populaci FGR byla pozorována snížená variabilita, což ovlivnilo zde použitou směrodatnou odchylku. U těhotenství komplikovaných časným nástupem FGR je běžně pozorována perinatální ztráta ~15 %. S ohledem na míru perinatálních ztrát 15 % bude přijato dalších 44 žen. Za předpokladu další 5% ztráty v míře sledování se vyšetřovatelé zaměří na nábor dalších 14 účastníků.

Cílem této studie je také posoudit, zda se vliv melatoninu liší v různém gestačním věku. Proto bude provedena dílčí analýza s cílem porovnat ty, u kterých byly zjištěny FGR s časným nástupem

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

336

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

  • Austrálie
    • New South Wales
      • Camperdown, New South Wales, Austrálie, 2050
      • Newcastle, New South Wales, Austrálie, 2305
    • Queensland
      • South Brisbane, Queensland, Austrálie, 4101
      • Southport, Queensland, Austrálie, 4215
    • South Australia
      • North Adelaide, South Australia, Austrálie, 5006
        • Nábor
        • Women's and Children's Hospital
        • Kontakt:
        • Kontakt:
          • Bronni Simpson, PhD
          • Telefonní číslo: +61 478 257 621
    • Victoria
      • Clayton, Victoria, Austrálie, 3168
      • Heidelberg, Victoria, Austrálie, 3084
      • Parkville, Victoria, Austrálie, 3052
        • Nábor
        • Royal Women's Hospital
        • Kontakt:
      • Saint Albans, Victoria, Austrálie, 3021
  • Nový Zéland
      • Auckland, Nový Zéland, 2025
      • Auckland, Nový Zéland, 1023
        • Nábor
        • Auckland Hospital
        • Kontakt:
      • Wellington, Nový Zéland, 6021
        • Nábor
        • Wellington Regional Hospital
        • Kontakt:

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

14 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ano

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Singleton Těhotenství

  2. Závažné omezení růstu plodu, definované jako:

    • Obvod břicha ≤ 3. centil pro gestační věk podle dodaných tabulek, které byly upraveny podle Westerway et al; nebo

    • Obvod břicha

      • Uterinní tepna (zvýšený index pulsatility ≥95. centil)
      • Umbilikální tepna (index pulsatility ≥ 95. centil nebo chybějící/obrácený enddiastolický průtok)
  3. Potvrzená březost 23+0 - 31+6 týdnů
  4. Věk ≥18 let
  5. Rozumět anglicky

Kritéria vyloučení:

  1. Plod se známou chromozomální, hlavní strukturální anomálií nebo neplacentární příčinou omezení růstu plodu
  2. Těhotenství vyžadující okamžitý porod (např. chybí vlna v ductus venosus, preterminální CTG nebo biofyzikální profil)
  3. Společný nábor v jiné klinické studii, kde je zkušební intervencí farmaceutický produkt nebo doplněk výživy ovlivňující oxidační stres.
  4. Aktuálně předepsaný fluvoxamin

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Čtyřnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Komparátor placeba: Placebo
Vizuálně identické placebo tablety neobsahující žádnou aktivní složku s aktivní léčbou, podávané třikrát denně.
Jiný: Placebo
Tablety, vizuálně identické s melatoninovými tabletami, ale neobsahující žádnou účinnou látku, se podávají třikrát denně.
Aktivní komparátor: Melatonin
10 mg tablety melatoninu podávané třikrát denně (celková denní dávka 30 mg denně)
Lék: Melatonin 10 MG
Tablety melatoninu 10 mg se budou podávat třikrát denně, až do maximální dávky 30 mg denně

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Neurovývojová výkonnost ve 2 letech života mezi přeživšími FGR s časným nástupem.
Časové okno: 24-36 měsíců korigovaný věk
Primární výsledek bude identifikován změnou Bayley-IV kognitivního skóre o 5 nebo více bodů.
24-36 měsíců korigovaný věk

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Výskyt pacientem hlášených nežádoucích účinků a nežádoucích účinků při užívání melatoninu v těhotenství
Časové okno: Od randomizace do ukončení zkušební medikace při narození, hodnoceno po dobu až 18 týdnů.
Profil nežádoucích účinků u matky, jako jsou příznaky břišních křečí, návaly horka, migrény, gastrointestinální poruchy. To bude shromážděno z deníku léků pacienta vyplněného během léčby s hlášenými vedlejšími účinky vyjádřenými jako incidence (% pacientů).
Od randomizace do ukončení zkušební medikace při narození, hodnoceno po dobu až 18 týdnů.
Výskyt pacientky hlášené denní somnolence při užívání melatoninu v těhotenství
Časové okno: Od randomizace do ukončení zkušební medikace při narození, hodnoceno po dobu až 18 týdnů.
Mateřské příznaky ospalosti, získané z pacientky vyplněného lékového deníku, budou vyjádřeny jako průměrné skóre somnolence (škála 1-10).
Od randomizace do ukončení zkušební medikace při narození, hodnoceno po dobu až 18 týdnů.
Míra změněné výkonnosti mateřských koncových orgánů při suplementaci melatoninu
Časové okno: Před intervencí do 2 týdnů po zahájení intervence
Hematologická a biochemická vyšetření provedená před zahájením a po zahájení zkušební medikace budou použita k posouzení rychlosti změny funkce konečných orgánů matky, zejména funkce ledvin a jater.
Před intervencí do 2 týdnů po zahájení intervence
Vliv melatoninu na růst plodu
Časové okno: Od randomizace do narození po dobu až 17 týdnů
Prenatální použití melatoninu na odhadovaný růst plodu (v gramech) bude hodnoceno pomocí parametrů ultrazvukové biometrie prováděné každých čtrnáct dní po zařazení do studie až do narození. Trajektorie růstu plodu v průběhu těhotenství bude porovnána se skupinou s placebem.
Od randomizace do narození po dobu až 17 týdnů
Vliv melatoninu na fetoplacentární dopplery
Časové okno: Od randomizace do narození, hodnoceno po dobu až 17 týdnů
Prenatální použití melatoninu u fetoplacentárních dopplerů bylo prováděno každých čtrnáct dní po zkušebním náboru až do narození. Výskyt abnormálních fetoplacentárních dopplerovských indexů bude hlášen podle gestačního věku
Od randomizace do narození, hodnoceno po dobu až 17 týdnů

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Monash University

Spolupracovníci

National Health and Medical Research Council, Australia
Cerebral Palsy Alliance
Equity Trustees

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Kirsten Palmer, PhD, Monash University & Monash Health

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

29. května 2019

Primární dokončení (Odhadovaný)

30. dubna 2027

Dokončení studie (Odhadovaný)

30. dubna 2027

Termíny zápisu do studia

První předloženo

23. srpna 2022

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

6. prosince 2022

První zveřejněno (Aktuální)

15. prosince 2022

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

6. června 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

3. června 2025

Naposledy ověřeno

1. června 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • U1111-1203-6718

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit